[發明專利]含有脂酶抑制劑的分散體制劑

有效

• 申請號: 00812680.1
• 申請日: 2000-09-11
• 公開（公告）號: CN1373656A
• 公開（公告）日: 2002-10-09
• 發明（設計）人: 帕斯基耶·克里斯蒂安·德米特;保羅·豪德瓦里;漢斯－倫斯費爾德;托馬斯·拉德什;漢斯·斯特芬;約瑟夫·塔爾迪奧
• 申請（專利權）人: 霍夫曼－拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/365
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 李悅

本發明涉及含有至少一種脂酶抑制劑的藥物組合物。

此類脂酶抑制劑的示例為脂抑素(lipstatin)和奧利司他(orlistat)。后者也稱為四氫脂抑素(tetrahydrolipstatin)或THL，它是毒三素鏈霉菌天然排泄物的衍生物。發現此類化合物在體外及體內均具有抗各種脂酶如舌脂酶、胰脂酶、胃脂酶和羧酸酯脂酶的活性。US598,089描述它們可用于控制或預防肥胖癥和高脂血癥。

目前，每頓膳食給予120mg的奧利司他，劑量與人受試者的體重無關。奧利司他局部作用于胃腸(GI)道，可防止脂酶消化甘油三酸酯，并抑制可吸收脂質降解物的形成。因此，無需考慮脂酶抑制劑的全身利用度，相反，其在胃腸道中的局部滯留則是優先考慮的。

目前的脂酶抑制劑組合物可抑制混合膳食后約30％攝入脂肪的吸收；增加藥物組合物中脂酶抑制劑的濃度并不能提高其臨床功效和/或效力，相反可增強局部副作用的強度。

肛門漏油(油斑)是一種副作用，這在施用脂酶抑制劑治療的患者中偶而發生。這種現象表現為：低位大腸處一些液狀未吸收的飲食脂肪與固體本體發生了物理分離。

為了從根本上解決上述問題，需要提供一種脂酶抑制劑組合物，它可提高所述抑制劑分臨床功效和/或效力，并可使上述缺點最小化或受到抑制。

本發明解決了這個問題，本發明提供含有至少上述一種脂酶抑制劑和至少一種表面活性劑和至少一種分散劑的藥物組合物。

″分散劑″或″分散物質″是指促進組合物開始崩解和并促進其在所處環境中分布更佳的物質。

″表面活性劑″(表面活性物質)指例如洗滌劑類的物質，它可降低液體的親油相與親水相間表面張力。所述表面活性分子必須是部分親水的(水溶性)且部分親油性的(可溶于脂類或油類)。它富集于水與油或類脂的界面上，起到乳化劑或起泡劑作用。表面活性劑優選為陰離子-、非離子-和兩性離子表面活性劑。

本發明中的術語″脂酶的抑制劑″和″脂酶抑制劑″指能抑制脂酶如胃和胰脂酶作用的化合物。例如US4,598,089描述的奧利司他和脂抑素即為有效的脂酶抑制劑。脂抑素來源于微生物的天然產物，而奧利司他則是脂抑素的氫化產物。其他脂酶抑制劑包括例如panclicins類化合物，它們是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術語″脂酶抑制劑″也指如PCT申請WO99/34786(Geltex制藥公司)中描述的與聚合物結合的脂酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們已被一個或多個可抑制脂酶的基團所取代。術語″脂酶抑制劑″還包括這些化合物的可藥用鹽。術語″脂酶抑制劑″優選指奧利司他。

奧利司他是已知的用于控制或預防肥胖癥和高脂血癥的化合物。參見1986年7月1日公開的US4,598,089，其中披露了奧利司他的制備方法；US6,004,996公開了適宜的藥物組合物。其他適宜的藥物組合物參見PCT申請WO?00/09122和WO?00/09123的實施例。另一制備奧利司他的方法參見EP185,359、189,577、443,449和524,495。

優選每天分2-3次經口服給予奧利司他60-720mg/天，優選給予脂酶抑制劑180-360mg、最優選360mg/天，優選每天分2次或尤其是3次給予。受治療者優選為肥胖或過重的人，即體重指數為25或更高的人。通常，優選在攝取含有脂肪的膳食時給予脂酶抑制劑。通常，優選采用上述脂酶抑制劑治療有嚴重肥胖癥史的人和體重指數為25或更高的人。

令人驚奇地發現，通過給藥在含有至少一種上述表面活性劑和至少一種分散劑的藥物組合物中的脂酶抑制劑，可明顯地提高脂酶抑制劑的功效和效力。此外，受試者間功效和/或效力的個體差異以及副作用的頻率和強度也得以降低。

已發現，人在進食期間口服施用本發明藥物組合物，表現出非常有利的效果。令人驚奇地是，與現有的組合物比較，本發明藥物組合物具有增強的功效和效力。此外，盡管有大量脂肪未被吸收，但是與目前已知的組合物相比，本發明組合物降低了單次膳食試驗中(參見實施例1)的副作用。對人受試者進行的單次膳食研究結果表明，與常規制劑相比，攝取本發明組合物后收集的糞便中與糞便本體分離的油量較低。這是出人意料的，因為收集的糞便中存有相等或更高量的脂肪。

本發明脂酶抑制劑優選為胃腸道和胰脂酶抑制劑，最優選為奧利司他，其含量占組合物總重量的1-50％、優選5-30％。