[發明專利]應用結合CD20的拮抗劑阻斷對外來抗原的免疫應答

無效

• 申請號: 00812608.9
• 申請日: 2000-07-10
• 公開（公告）號: CN1373672A
• 公開（公告）日: 2002-10-09
• 發明（設計）人: 安東尼奧·J·格里洛－洛佩茲;洛里·A·孔克爾;蒂莫西·A·斯圖爾特
• 申請（專利權）人: 杰南技術公司;IDEC醫藥公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/48;A61K51/10;A61P37/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 巫肖南,封新琴

?????????????????????????發明領域

本發明涉及應用結合CD20的拮抗劑阻斷哺乳動物體內對外來抗原的免疫應答。

?????????????????????????發明背景

淋巴細胞是血細胞生成過程中由骨髓產生的多種類型白細胞中的一種。淋巴細胞主要有兩類：B淋巴細胞(B細胞)和T淋巴細胞(T細胞)。本發明特別感興趣的淋巴細胞是B淋巴細胞。

B細胞在骨髓中成熟，離開骨髓時在其細胞表面表達與抗原結合的抗體。當天然B細胞首次與其膜結合抗體特異的抗原相遇時，細胞開始迅速分裂，其子代分化成記憶B細胞和稱為“漿細胞”的效應細胞。記憶B細胞壽命很長，并繼續表達與其親代細胞具有相同特異性的膜結合抗體。漿細胞不產生膜結合抗體，而代之產生可分泌型的抗體，可分泌的抗體是體液免疫的重要效應分子。

CD20抗原(也稱為人B淋巴細胞限制性分化抗原Bp35)是前B細胞和成熟B淋巴細胞上的疏水性跨膜蛋白，分子量大約35kD(Valentine等生物學化學雜志264(19)：11282-11287(1989)；和Einfeld等，歐洲分子生物學組織雜志7(3)：711-717(1988))。該抗原也在大于90％的B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)上表達(Anderson等，血液63(6)：1424-1433(1984))，但在造血干細胞，原B細胞，正常漿細胞或其它正常組織中未發現(Tedder等，免疫學雜志135(2)：973-979，1985)。CD20在細胞周期啟動和分化的活化過程早期階段起調節作用(Tedder等，同上)，并可能發揮鈣離子通道的功能(Tedder等，細胞生物學雜志14D：195(1990))。

由于CD20在B細胞淋巴瘤中表達，這一抗原可作為用于“靶向”這類淋巴瘤的候選者。實質上，這種靶向可如下歸納：將B細胞表面抗原CD20的特異性抗體給予患者。這些抗CD20抗體與正常和惡性B細胞(表面的)CD20抗原特異結合；與表面抗原CD20結合的抗體可引起腫瘤性B細胞的破壞和耗竭。此外，具有破壞腫瘤潛力的化學制劑或放射活性標記能與抗CD20抗體偶聯，從而將所述制劑特異性“運送”至腫瘤性B細胞。不管用什么方法，一個主要目的是破壞腫瘤；可根據所使用的具體抗CD20抗體確定具體方法，因此，靶向CD20抗原的現有方法很多。

rituximab(RITUXAN)抗體是一種遺傳工程化鼠/人嵌合單克隆抗CD20抗體。Rituximab在1998年4月7日授權的美國專利5,736,137號(Anderson等)中稱為“C2B8”的抗體。RITUXAN被指示用于治療復發或難治的低級或濾泡性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤。體外作用機制研究顯示RITUXAN與人補體結合，并通過補體依賴性細胞毒作用(CDC)裂解淋巴樣B細胞系(Reff等，血液83(2)：435-445(1994))。此外，在抗體依賴的細胞性細胞毒作用(ADCC)試驗中有顯著活性。最近，RITUXAN在氚標胸腺嘧啶摻入實驗中顯示抗增殖效應并直接誘導凋亡，而其它抗CD20抗體則不能(Maloney等，血液88(10)：637a(1996))。實驗還發現RITUXAN與化療和毒素有協同作用。尤其是RITUXAN使耐藥的人B細胞淋巴瘤細胞系對阿霉素，CDDP，VP-16，白喉毒素和蓖麻毒蛋白的細胞毒效應較敏感(Demidem等，癌癥化療及放射性藥物(Cancer?Chemotherapy?&Radiopharmaceuticals)12(3)：177-186(1997))。體內臨床前研究顯示RITUXIMAB使來源于彌猴(cynomolgus)外周血，淋巴結和骨髓的B細胞耗竭，推測是通過補體和細胞介導的過程完成(Reff等，血液83(2)：435-445(1994))。

?????????????????????????發明概述

首先，本發明提供一種阻斷哺乳動物體內針對外來抗原的免疫應答的方法，該方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的與CD20結合的拮抗劑，其中所述的哺乳動物未患惡性腫瘤。

進一步地，本發明提供治療哺乳動物的方法，該方法包括向哺乳動物給藥一種治療劑并進一步向哺乳動物給藥與CD20結合的拮抗劑，其中所述治療劑不是與CD20結合的拮抗劑而且在哺乳動物體內具備免疫原性，而所述拮抗劑可阻斷哺乳動物體內的針對該治療劑的免疫應答。