[發明專利]氨基噻唑衍生物及其作為CRF受體配體的用途

有效

• 申請號: 00811691.1
• 申請日: 2000-07-11
• 公開（公告）號: CN1370154A
• 公開（公告）日: 2002-09-18
• 發明（設計）人: E·馮泰尼;M·格斯林;D·古利;A·普拉蒂尼斯;P·羅歇
• 申請（專利權）人: 圣諾菲－合成實驗室公司
• 主分類號: C07D277/42
• 分類號: C07D277/42;C07D417/12;A61K31/426;A61K31/427;A61P25/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德,鐘守期

本發明涉及新的帶支鏈的氨基噻唑衍生物、其制備方法和含有它們的藥物組合物。這些新的噻唑衍生物對CRF(促腎上腺皮質激素釋放因子)具有拮抗活性，因此可以構成藥物組合物的活性組份。

促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)是一種多肽，W.Vale等人在1981年(Science，1981，213，1394-1397)表征了其41個氨基酸的序列。CRF是與下丘腦-垂體-腎上腺軸(釋放促腎上腺皮質激素：ACTH)及其病理以及由其引起的抑郁綜合癥的調控有關的主要內源性因子。CRF還引起β-內啡肽、β-促脂素和皮質甾酮的分泌，因此，CRF是促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌調節劑，更一般地是由丙酰黑皮質素(POMC)衍生得到的多肽的分泌調節劑。CRF除了位于下丘腦中外，還廣泛地分布于中樞神經系統以及神經外的組織例如腎上腺和睪丸中。也已經證明CRF存在于炎癥過程中。

許多動物試驗已經表明，給中樞神經施用CRF會引起各種焦慮，例如在總體上改變行為：例如引起大鼠的厭新癥、性感受力減小、食品消耗和慢波睡眠的減少。向腦靜脈內注射CRF還增大了青色位點的去甲腎上腺神經元的興奮度，這種青色位點常常與動物的焦慮相關聯。給大鼠的中樞神經或周圍神經服用CRF或類似的多肽(例如尿皮質素或蛙皮降壓素)時，除了使中樞神經受影響外，還會升高清醒度和對環境的情感反應性，使胃酸的排放、酸的分泌、腸道傳送和糞便的分泌發生改變，還會引起緊張。CRF還與復雜的炎癥反應的調控有關，首先與某些動物模型的前炎癥作用有關，其次作為由炎癥后血管通透性增大引起的癥狀的抑制劑。

使用多肽拮抗劑一α-螺旋CRF(9-41)(α-CRF)或特異性的抗體(Rivier?J.等人，Science，1984，224，889-891)證實了這種多肽在所有這些癥狀中的作用。這些試驗還證實了在生理、精神或免疫應激期間觀察到，就神經內分泌和內臟以及行為方面來說，CRF在人的復雜反應的整合中起著重要作用(Morley?J.E.等人，EndocrineReview，1987，8，3，256-287；Smith?M.A.等人，Horm.Res.，1989，31，66-71)。另外，臨床數據提供了CRF有效參與由多種應激條件引起的疾病的論據(Gulley?L.R.等人，J.Clin.Psychiatry，1993，54，1，(suppl.)，16-19)，例如：

-人體中存在CRF的試驗(靜脈給藥)使得有可能證明在患有抑郁癥的病人中ACTH反應發生了改變(Breier?A.等人，Am.J.Psychiatry，1987，144，1419-1425)；

-在某些疾病中發現內源性CRF分泌過多，例如在患有抑郁癥或癡呆癥如早老性癡呆癥而且沒有得到醫治的病人中發現頭部脊柱液中CRF的水平升高了(Nemeroff?C.B.等人，Science，1984，226，4680，1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)，或者在自殺而亡者的皮質中CRF受體的濃度下降了(Nemeroff?C.B.等人，Arch.Gen.Psychiatry，1988，45，577-579；

-在重癥例如早老性癡呆癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病和肌萎縮單側硬化癥中甚至暗示了CRF依賴型神經元功能紊亂(De?Souza?E.B.，Hospital?Practice，1988，23，59)。

給許多種動物的中樞神經施用CRF，對它們的行為產生了影響，這種影響與在人處于應激條件下得到的相似。重復多次后，這些影響會導致各種疾病，例如：疲勞癥、高血壓、心臟病和緊張癥、胃酸引流或糞便排泄的病變(結腸炎、過敏性腸炎)、酸分泌的病變、高血糖癥、生長遲緩、食欲缺乏、厭新癥、偏頭痛、生殖疾病、免疫抑制(炎癥過程、多重感染和癌癥)和各種神經精神疾病(抑郁癥、食欲缺乏、神經病和焦慮)。

向大腦室內注射參考多肽拮抗劑--α-CRF能預防由服用外源性CRF或使用應激誘發劑(乙醚、約束、噪音、電擊、戒除乙醇后的癥狀或外科手術)而產生的影響，這些應激誘發劑本身能引起內源性CRF水平的升高。這些結果已經被關于與CRF結構相似并且作用時間比α-CRF更長的多種多肽拮抗劑分子的研究所證實(Rivier?J.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi?F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez?J.F.等人，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。