[發明專利]與PEG－IFN－α結合的霉酚酸酯Mofetil

無效

• 申請號: 00811397.1
• 申請日: 2000-08-08
• 公開（公告）號: CN1368887A
• 公開（公告）日: 2002-09-11
• 發明（設計）人: 瑪麗·C·格雷夫斯;斯蒂芬·C·帕帕斯;夫瑞德克贊姆
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司
• 主分類號: A61K38/21
• 分類號: A61K38/21;A61K47/48;A61P1/16;A61P31/12;A61P31/14;//;31343);315377)
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生,劉金輝

發明領域

本發明涉及通過服用(i)α-干擾素或聚乙二醇化的α-干擾素和(ii)霉酚酸可作藥用的鹽或其前藥治療肝臟疾病，尤其是丙型肝炎。

發明背景

丙型肝炎病毒(HCV)使肝臟受到損傷性感染，這種感染可造成肝硬化，肝功能異常或肝癌。據目前估計全世界有1.7至2億人感染了這種病毒。

干擾素(IFNs)是一族天然存在的有諸如抗病毒，免疫調節和抗腫瘤這些特征性生物功效的小蛋白和糖蛋白，作為對一些疾病的反應，特別是對病毒感染的反應，大多數動物有核細胞可產生和分泌干擾素。

干擾素系統的意義不僅僅在更多的抗病毒保護機制方面，它還有比此更廣的意義。在許多病毒性的、惡性的、血管原的、過敏性的、炎性的和纖維化的不同疾病方面，都可顯示出IFNs的意義(A.Billiau(1984)，Elsevier?Sciences?Publisher?B.V.，VOL.，25-28)。

人類干擾素的四種不同種類已有描述(Peska等，(1987)，Ann.Rev.Biochem，56，727-777和Emanuel和Peska(1993)，J.Biol.Chem.，268，12565-12569)。從自然資源中提純IFNs以及利用重組DNA技術制備IFNs已經成為許多出版物的主題。重組干擾素的制備方法是已知的，例如見《自然》295，(1982)，503-508，《自然》284，(1980)，320-326，《自然》290，(1981)，20-26，Nucleic?Acids?Res.8(1980)，4057-4074，也可見歐洲專利Nos.32134，43980和211148。

在IFNs家族中，IFN-α是IFNs的優勢種類，它可以通過刺激外周血白細胞(Peska等，loc.cit.；Have等，(1975)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA72，2185-2187；Cavalieri等，(1977)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA74，3287-3291)，和類淋巴母細胞與類成粒細胞系(Familletti等，(1981)，Antimicrob.Agents.Chemother.，20，5-9)而產生。作為生長和分化的重要調節因子，IFN-α影響細胞通訊和免疫控制。在治療慢性肝炎如慢性丙型肝炎方面常常用到IFN-α。

事實上，對慢性丙型肝炎病毒感染(CHC)的治療，IFNs方法是唯一獲得承認的單療法。治療的目標是為了在結束治療后6個月獲得可持續性病毒反應(外周血中檢測不到丙型肝炎病毒RNA，(HCV-RNA)＜100拷貝/毫升)。然而，在治療慢性丙型肝炎病毒感染方面，干擾素所發揮的效力還不能令人滿意，在總的CHC群體中僅有5-20％用IFN-α單療法導致了持續性反應的發生(Fried等，(1995)，“丙型肝炎的療法”，Semin.LiverDis.，15(1)，82-91)。此外，在治療初期IFNs通常產生類似流感的癥狀。

主要由于IFNs能被很快地從系統中清除掉，所以有理由相信IFNs不會獲得最大臨床應用潛力。已經發現結合有聚乙二醇(PEG)的IFN-α降低這種清除作用，而且在II期研究中，最近顯示一種PEG?IFN-α2A的共軛物可造成病毒持續性下降，在非硬化CHC中36％已經降到了檢測不到的水平(Shiffman?M，Pockros?PJ，Reddy?Rk等，“聚乙二醇化α-2A干擾素(PEG)與標準干擾素(IFN)在治療慢性丙型肝炎方面的隨機、對照、多中心、升高劑量II期試驗”，Gastroneterology?1999，116(pt2)：1275.Abstract?LO418)。在隨后對硬化的CHC病人進行III期研究中，證實29％有持續性病毒反應。(Heathcote?J，Shiffman?ML，Coolsley?G，等，“對代償性肝硬化CHC患者每周一次用α-2A干擾素(PEG-IFN)的效力和安全性進行多種民族評估”《肝病學》(Hepatology)1999，30(增刊)：316A)。