[發(fā)明專利]經(jīng)鼻抗驚厥性組合物和調(diào)節(jié)的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00810856.0
• 申請日: 2000-07-24
• 公開（公告）號: CN1364079A
• 公開（公告）日: 2002-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 崔溶文;李連利;金權(quán)鎬
• 申請（專利權(quán)）人: SK株式會社
• 主分類號: A61K31/045
• 分類號: A61K31/045
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 徐迅

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明針對經(jīng)粘膜傳遞生物活性劑的藥物組合物。更具體的，本發(fā)明涉及一種新方法，通過同時施用藥物和藥物學(xué)上可接受的共溶劑系統(tǒng)控制和促進(jìn)抗驚厥劑經(jīng)粘膜滲透和吸收的速度和程度，該共溶劑系統(tǒng)含有脂肪醇、二醇和水及其組合，以及生物表面活性劑，如膽汁鹽或卵磷脂的組合。甚至更具體的，本發(fā)明涉及藥物組合物，以提供病人可接受的經(jīng)鼻抗驚厥傳遞系統(tǒng)，它可用于迅速和方便的緊急治療持續(xù)性癲癇和發(fā)熱性癲癇發(fā)作。

發(fā)明背景

持續(xù)性癲癇是一種神經(jīng)科急癥，死亡率在3-35％之間。治療的主要目的是迅速控制病理性癲癇作用，持續(xù)性癲癇的發(fā)作時間越長，它就越難控制，永久性大腦損傷的可能性就越大。因此，治療病人的關(guān)鍵是清楚的計劃，包括迅速用足量有效的、具有準(zhǔn)確的藥物學(xué)配方的藥物治療，同時注意肺換氣不足和血壓過低。

現(xiàn)有的幾種藥物療法已被證明在治療持續(xù)性癲癇中是可行的。安定和勞拉西泮是最廣泛使用的用于此的苯并二吖庚因。靜脈內(nèi)施用抗驚厥劑是抑制癲癇性驚厥的最迅速的方法。然而，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥不便而且延遲，例如因為技術(shù)困難，如需要消毒設(shè)備和技術(shù)人員，和因為可能產(chǎn)生血栓性靜脈炎，其它給藥途徑也是非常需要的。另外，靜脈內(nèi)給藥常常引起血壓過低、心臟節(jié)律障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁。就此Moolenaar[Moolenaar等，Int.J.Pharm.，5：127-137(1986)]嘗試在人類中通過幾種其它途徑，如肌肉內(nèi)注射、口服片劑和直腸溶液施用安定。發(fā)現(xiàn)僅直腸溶液提供了相當(dāng)迅速的吸收，因此它可作為靜脈內(nèi)注射的替代途徑。然而，直腸途徑是非常不便的給藥方法，尤其在緊急治療中。在Burghardt的美國專利號4,863,720中，公開了一種舌下可噴射藥物制劑，其中活性藥物可以是苯并吖庚因，最好含有聚乙二醇(PEG)并需要乙醇、脂肪酸的二和/或三甘油酯和藥物學(xué)上可接受的推進(jìn)氣體。

最近，似乎鼻粘膜提供了給藥以得到許多藥物物質(zhì)的療效的實踐途徑。鼻內(nèi)施藥的優(yōu)點是施用藥物可輕易而簡單的如所需實現(xiàn)全身性或局部作用。然而，鼻內(nèi)給藥的最大問題是大多數(shù)藥物分子彌散通過鼻粘膜少而緩慢，從而不能通過簡單經(jīng)鼻給藥達(dá)到治療藥物所需的水平。與鼻部給藥有關(guān)的另一個限制是需要小的給藥體積，通常不可能施用超過每鼻孔約150微升；超過該上限，制劑將流出進(jìn)入咽并被吞入。因此，對溶劑載體存在很高的要求，其中藥物的溶解度要高，另一方面對鼻粘膜無刺激。可通過同時施用化學(xué)佐劑或滲透增強(qiáng)劑提高藥物的鼻內(nèi)吸收。例如，Lau和Slattery[Lau等，Int?J.Pharm，54：171-174(1989)]嘗試了通過將苯并二吖庚因(如安定和勞拉西泮)溶于各種溶劑(三乙酸甘油酯、二甲亞砜、PEG?400、Cremophor?EL、Lipal-9-LA、己二酸異丙酯和Azone)施用苯并二吖庚因。雖然許多溶劑以所需濃度溶解安定和勞拉西泮，當(dāng)用于鼻時它們太刺激，所以不能使用。發(fā)現(xiàn)Cremophor?EL對鼻粘膜組織刺激性最小，但在人中使用該載體鼻部吸收非常低(T_max＝1.4小時)，峰濃度也比靜脈內(nèi)給藥后觀察到的低。在美國專利號4,950,664中Rugby描述了鼻部施用藥物學(xué)上可接受的載體中的苯并二吖庚因安眠藥。載體可以是鹽水溶液、醇、甘油、甘油醚或其混合物。犬的藥物動力學(xué)研究結(jié)果顯示，三唑苯二氮的最大血漿濃度在鼻內(nèi)給藥后18分鐘達(dá)到，而5分鐘內(nèi)達(dá)到有效治療才被視為是吸引人的目標(biāo)。Bechgaard和Hjortkjer[Bechgaard等，J.Pharm.Pharmacol.，49：747-750(1997)]描述了使用純有機(jī)溶劑如糖糠醛和四乙二醇及其組合物作為鼻內(nèi)傳遞安定的載體。鼻內(nèi)給藥后頭30分鐘內(nèi)測量的絕對生物利用率對于檢測的最滿意的載體系統(tǒng)是49-62％。在PCT?WO?95/31217中，Dumex描述了用基于生育酚及其衍生物的藥物乳液制劑鼻內(nèi)施用生物活性的化合物，包括苯并二吖庚因。

發(fā)明簡述

本發(fā)明是一種將抗驚厥劑通過載體調(diào)節(jié)，施給人和動物粘膜表面的新方法。載體系統(tǒng)是一種水相藥物載體，含有脂肪醇或二醇及其與生物表面活性劑，如膽汁鹽或卵磷脂的組合。

本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物學(xué)上可接受的載體系統(tǒng)，它能增強(qiáng)抗驚厥劑的經(jīng)粘膜滲透和吸收。該藥物組合物中使用的成分優(yōu)選那些GRAS材料(通常認(rèn)為是安全的)，因此關(guān)注的主要不是毒性。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制抗驚厥劑以合適調(diào)節(jié)的速度經(jīng)粘膜傳遞，從而獲得最佳療效，而避免或減少不良副作用的方法。這些組合物特別適用于在急性治療持續(xù)性癲癇和發(fā)熱性癲癇發(fā)作中鼻內(nèi)施用藥物。

附圖簡述