[發明專利]抑制細胞基質金屬蛋白酶的矢車菊苷配質低聚體和以此為有效成分的藥物

無效

• 申請號: 00810429.8
• 申請日: 2000-07-14
• 公開（公告）號: CN1364082A
• 公開（公告）日: 2002-08-14
• 發明（設計）人: 金祥年;安浩井;樸相奇;金文武;金正勳;李鶴模;樸炯國;趙惠星;鄭勝永
• 申請（專利權）人: LG生活健康株式會社
• 主分類號: A61K31/35
• 分類號: A61K31/35
• 代理公司: 上海市華誠律師事務所
• 代理人: 徐申民

本申請是以1999年7月16日向韓國工業產權局提交的申請號為10-1999-0028877的專利申請為基礎，該專利申請的內容已包含在下文中。

技術領域

本發明涉及矢車菊苷配質低聚體，尤其涉及矢車菊苷配質低聚體的抑制細胞基質金屬蛋白酶(MMP)的活性，該MMP能分解相連組織的胞外基質和底膜。所述矢車菊苷配質低聚體從榆樹屬和其他植物的榆樹皮質中提取的，由3-12個基本單體黃烷-3-醇構成。所述矢車菊苷配質低聚體能用于預防和治療癌癥轉移，牙科疾病，類風濕性關節炎，糖尿病，角膜潰瘍，表皮潰瘍，胃潰瘍，皮膚皺紋和老化，牙周炎，骨質疏松癥，受傷，燒傷，和MMP起重要作用的其他相關疾病。

背景技術

細胞基質金屬蛋白酶(MMP)是一個含鈣的并依賴鋅的肽鏈內切酶，它是從細胞如多形核嗜中性白細胞，巨噬細胞，成纖維細胞和骨細胞中分泌出來，在中性pH中起作用，并以各種胞外基質作為基質。細胞基質金屬蛋白酶不僅與許多生理過程如胚胎形成，組織形成，唾腺形成和牙齒有關，而且與病理過程和多種疾病如傷口，癌癥轉移，牙科疾病，類風濕性關節炎，炎癥，糖尿病，角膜潰瘍，骨質疏松癥，胃潰瘍，外傷，皮膚皺紋和老化，受傷，燒傷。

特別是，膠原酶IV的MMP(MMP-2和MMP-9)，即72-kD和92-kD膠原酶是癌細胞滲透和轉移中最重要的酶，因為它們分解膠原酶IV，該膠原酶IV是基膜的主要結構構成，該基膜是阻止癌轉移的第一道防線。在牙科疾病中MMP引起從成纖維細胞，多形核白細胞，上皮細胞，巨噬細胞中分泌膠原酶，以及從牙周細菌分泌出膠原酶以分解作為牙周組織基質的膠原，形成牙齦退化，并繼續發展成牙周疾病。更進一步的是，近來發現MMP與皮膚衰老，光引起的皮膚老化，及皺紋形成有密切的關系(Br.J.Dermatoal.，2000；142，267-273，ARCHDermatol.Res，2000；292，27-31，Free?Radical?Biol.Med.，1999；27，729-737)。

因此，膠原酶抑制劑作為藥物的功能是有用于預防和治療癌癥滲透和轉移，膠原相連組織的分解引起的疾病，如牙周疾病，類風濕性關節炎，炎癥，皮膚皺紋和老化，糖尿病，角膜潰瘍，表皮潰瘍，胃潰瘍，骨質疏松癥，外傷，和燒傷，癌癥滲透和轉移，膠原相連組織的分解。

已發現的能抑制MMP活性的藥物包括四環素類藥物如四環素，二甲胺四環素和強力霉素，和肽衍生物。

肽衍生物與膠原酶很相似，酶抑制劑包括抑制用羥肟酸，硫醇，和能螯合在膠原酶活性部位的鋅離子的羧基烷基基團(Pharmacol.Ther.，1997；75，69-75，U.S.Patent?Nos.4996358，5183900，5300674，5861436，等)。例如，在美國專利5514677已經公開類風濕性關節炎，炎癥，皮膚疾病，骨質疏松疾病，癌癥轉移，和傷口等能通過用羥肟酸抑制膠原酶來治療。更進一步的是，美國專利4666897公開了膠原酶的過高活性能用四環素，二甲胺四環素，強力霉素來抑制。

下列化學式1所代表的矢車菊苷配質是一個低聚體和多聚體的通式，或更多具有以兒茶精(catechin)，表兒茶精(epicatechin)，兒茶精沒食子酸鹽(catechingallate)，表兒茶精沒食子酸鹽(epicatechin?gallate)，沒食子酸鹽兒茶精(gallocatechin?gallate)，或表沒食子兒茶精沒食子酸鹽(epigallocatechin?gallate)為主軸的二聚體體，這是一個在大多數植物體中都有的非水解性丹寧。這樣的矢車菊苷配質具有一個結合蛋白的能力，特別是二聚體具有抗炎癥能力。兒茶精(catechin)被認為是綠茶丹寧，被報道為具有顯著的抗癌能力。

(化學式1)

其中，當矢車菊苷配質是兒茶精(catechin)，則R1＝OH，R2，R3＝H；當它是表兒茶精(epicatechin)時，則R1＝H，R2＝OH，R3＝H；當它是表兒茶精-3-O-沒食子酸鹽(epicatechin-3-O-gallate)，則R1＝H，R2＝O-galloyl，R3＝；當它是表兒茶精沒食子酸鹽(epigallocatechin)，則R1＝H，R2，R3＝OH；當它是表兒茶精-3-O-沒食子酸鹽(epigallocatechin-3-O-gallate)，則R1＝H，R2＝O-galloyl，R3＝OH。更進一步的是，多聚體是通過單聚體(4-8或4-6)之間鍵連接形成。