[發明專利]假單孢菌素酰胺和酯類似物

無效

• 申請號: 00810330.5
• 申請日: 2000-06-08
• 公開（公告）號: CN1362966A
• 公開（公告）日: 2002-08-07
• 發明（設計）人: 陳曙輝;C·S·加爾卡;S·L·赫爾曼;J·L·克爾斯特南斯基;M·J·羅德里格茨;孫喜成;A·Y·烏斯亞廷斯基;V·瓦蘇德范;M·J·茨維菲爾
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K38/08;A61P31/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷,姜建成

?????????????????????發明領域

本發明涉及假單孢菌素(pseudomycin)化合物，特別是酸修飾的半合成假單孢菌素化合物。

?????????????????????發明背景

假單孢菌素是從丁香假單胞菌(Pseudomonas?syringae，與植物有關的細菌)的液體培養物中分離出的天然產物，并且已表明有抗真菌活性(參見Harrison，L.等人，“假單孢菌素，一族得自丁香假單胞菌的具有廣譜抗真菌活性的新肽”J.Gen.Microbiology，137(12)，2857-65(1991)以及美國專利5,576,298和5,837,685)。與以前描述過的得自丁香假單胞菌的抗霉菌劑(例如丁香霉素、丁香毒素和丁香抑制素)不同，假單孢菌素A-C含有羥基天冬氨酸、天冬氨酸、絲氨酸、脫氫氨基丁酸、賴氨酸和二氨基丁酸。

假單胞菌素A、A’、B、B’、C、C’的肽部分相應于具有末端羧基的L-Ser-D-Dab-L-Asp-L-Lys-L-Dab-L-aThr-Z-Dhb-L-Asp(3-OH)-L-Thr(4-Cl)，該羧基在N-末端Ser的OH上將大環閉合。這些類似物的區別在于N-酰基側鏈，即假單孢菌素A被3，4-二羥基十四烷?；鵑-酰化，假單孢菌素A’被3，4-二羥基十五烷酰基N-?；?，假單孢菌素B被3-羥基十四烷酰基N-酰化，假單孢菌素B’被3-羥基十二烷?；鵑-?；賳捂呔谻被3，4-二羥基十六烷?；鵑-?；?，假單孢菌素C’被3-羥基十六烷酰基N-酰化(參見Ballio，A.，等人，“得自丁香假單胞菌的生物活性脂縮肽：假單孢菌素，”FEBS?Letters，355(1)，96-100，(1994)和Coiro，V.M.，等人，“使用得自NMR數據的幾何位距和分子動力學通過計算機模擬確定的丁香假單胞菌MSU16H植物毒性脂縮肽假單孢菌素A的溶液構象，”Eur.J.Biochem.，257(2)，449-456(1998))。

已知假單孢菌素具有一些不利的生物作用。例如，當靜脈內施用假單孢菌素時，已觀察到了其破壞靜脈的內皮、破壞組織、炎癥、和對宿主組織的局部毒性。因為假單孢菌素具有得以證實的抗真菌活性和相當多未研究的化學特性，所以需要研究這類化合物以找到可用作具有較少不利副作用的抗真菌劑的其它潛在化合物。

????????????????????發明概述

本發明提供了可用作抗真菌劑或者可用于設計抗真菌劑的下述結構所代表的假單孢菌素化合物、及其可藥用鹽和溶劑化物，其中R是其中

R^a和R^a′獨立地為氫或甲基，或者R^a或R^a′為烷基氨基、與R^b或R^b′一起形成6-元環烷基環、6-元芳環或雙鍵，或者與R^c一起形成6-元芳環；

R^b和R^b′獨立地為氫、鹵素、或甲基，或者R^b或R^b′是氨基、烷基氨基、α-乙酰乙酸酯、甲氧基、或羥基；

R^c是氫、羥基、C₁-C₄烷氧基、羥基(C₁-C₄)烷氧基，或者與R^e一起形成6-元芳環或C₅-C₆環烷基環；

R^e是氫，或者與R^f一起形成6-元芳環、C₅-C₁₄烷氧基取代的6-元芳環、或C₅-C₁₄烷基取代的6-元芳環，且

R^f是C₆-C₁₈烷基、C₅-C₁₁烷氧基、或聯苯基；R是其中

R^g是氫、或C₁-C₁₃烷基，且