[發明專利]口服活性雄激素

無效

• 申請號: 00810310.0
• 申請日: 2000-07-10
• 公開（公告）號: CN1360589A
• 公開（公告）日: 2002-07-24
• 發明（設計）人: H·J·J·魯澤;D·雷森;J·范德羅
• 申請（專利權）人: 阿克佐諾貝爾公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/565;A61P5/26
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 程金山

本發明涉及口服活性雄激素領域，更具體地說涉及19-去甲睪酮Δ¹⁴衍生物。

睪酮衍生物是已知的。就給藥方法而言，作為藥物睪酮本身，該天然雄性激素具有很多已知的缺點。其具有持續時間短的活性，在常規的藥學可接受介質中不溶解，并且不是非常有效。更有效的二氫睪酮(睪酮的5α-還原形式)被認為對健康有害，特別是對前列腺。

更有效的雄激素是在FR4521M和US5342834中公開的7α-甲基-19-去甲睪酮(MANT)。但是MANT的一個重要的缺點是其不好的藥物動力學性質，這限制其作為口服活性雄激素的用途。

通常在藥物制劑領域，人們一般期望藥物具有口服活性。口服劑量形式，例如固體劑量形式，例如片劑和膠囊，是最普遍被接受的給藥形式。在雄激素領域，特別期望口服給藥與象男性節育這樣的用途結合起來。因為在女性節育領域“口服避孕藥”幾乎成了可靠避孕的同義詞，但是事實表明在雄性節育領域也期望口服活性以使提供男性“口服避孕藥”。

在該領域中占據特殊地位的雄激素被稱之為“Segaloff甾族化合物”，其是如在MENT中具有一個7α-甲基，并且在14和15碳原子之間具有雙鍵(Δ¹⁴)的19-去甲睪酮衍生物。這種特殊地位是由于其長期以來被認為是已知的最有效的口服雄激素這一事實。參見，int.al.Avery等，甾族化合物(Steroids)55，59(1990)。從GB1341601也已知該化合物和7α-H類似物。

?除該領域中占據特殊地位以外，“Segaloff甾族化合物”還沒有發現實際應用，這可能由于其對于臨床應用有幾個缺點。例如，使用19-去甲睪酮，代謝穩定性是一個問題。因此，從GB1341601已知這些化合物易于被肝臟17β-羥基甾族化合物脫氫酶代謝滅活。對該問題的常規答案，認為17α位的烷基的引入是例如有限活性這樣的令人不滿意的結果的原因。

可以提到幾篇非常早的文獻，其作為與包括19-去甲睪酮衍生物的這一組甾族化合物相關的進一步的背景技術。這些參考文獻沒有一篇教導口服活性雄激素。

這樣，在1966年公開的FR1432561中，象具有C-7位烷基取代基的MENT這樣的19-去甲睪酮被用作在5和6碳原子之間具有雙鍵的激素物質的起始物。沒有公開除了甲基以外的烷基。

BE861224涉及寬范圍17-羥基甾族化合物的所有的可能的酯。1976年以來公開的出版物具體教導了一些酯預期具有延長的甾族化合物活性。在公開的這些甾族化合物中有雌激素，抗雌激素，雄激素和合成代謝產物。給出了各種位置上很多可能的取代基，其中包括C-7位是甲基和乙基。

化學文摘(Chemical?Abstracts)110：95601y(1989)是關于7-烯丙基-19-去甲睪酮的17-羥基乙酸酯作為7-烯丙基雌二醇合成中的中間體。

EP159739教導了雌甾烷系列免疫調節物質，特別包括6或7位具有烷基取代基的Δ⁴和Δ⁵⁽¹⁰⁾-雌甾烯衍生物。所述烷基取代基一般是甲基。

DE2043404涉及具有抗激素活性的7β-甾族化合物。烷基取代基大多是甲基，但是也公開過乙基和丙基。在7β-乙基-19-去甲睪酮(其是DE2043404中公開的一個化合物)的合成中，也生成了7α-異構體。其沒有教導利用該異構體做任何應用，并且該文獻也沒有教導從甲基部分區別乙基或丙基取代基。

Solo等，甾族化合物(Steroids)40，603-614(1990)也是背景技術參考文獻。其中公開了睪酮的各種7α-烷基衍生物。

本發明的一個目的是提供口服活性雄激素，其與Segaloff甾族化合物相比改進之處是它們更好地適合臨床應用，并且特別具有足夠的口服活性和代謝穩定性。

根據本發明，提供滿足下面通式I的化合物

其中

R₁是O，(H，H)，(H，OR)，NOR，R是氫，(C_1-6)烷基，或(C_1-6)酰基；

R₂選自(C_2-4)烷基，(C_2-4)鏈烯基，或(C_2-4)炔烴基，各自任選地被鹵原子取代；或者

R₂是環丙基，或環丙烯基，各自任選地被(C_1-2)烷基或鹵原子取代；