[發(fā)明專利]含有非諾貝特的藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00810146.9
• 申請(qǐng)日: 2000-07-07
• 公開（公告）號(hào): CN1360499A
• 公開（公告）日: 2002-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·克里爾;P·蘇普列;P·切尼維爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 埃迪克埃迪法姆藥品實(shí)驗(yàn)室
• 主分類號(hào): A61K31/216
• 分類號(hào): A61K31/216;A61K9/16
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 杜京英

本發(fā)明涉及含有非諾貝特(fenofibrate)的新藥物組合物。

非諾貝特被推薦用于治療成人內(nèi)源性高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。每天給予300-400mg的非諾貝特可使膽醇血癥降低20-25％，并可使甘油三酯血癥降低40-50％。

非諾貝特在血漿中的主要代謝物為非諾貝酸(fenofibric?acid)。非諾貝酸的血漿消除半衰期約為20小時(shí)。平均在給藥5小時(shí)后，可達(dá)到其最大血藥濃度。每天給予300mg的非諾貝特，所得的平均血藥濃度約為15μg/ml。這一濃度在整個(gè)治療期間是穩(wěn)定的。

非諾貝特是一種水溶性較差的活性成分，它在消化道中的吸收有限。提高其溶解度和溶出速度可促進(jìn)其在消化道中更好地吸收。

已有各種方法用來提高非諾貝特的溶出：將活性成分微粉化、加入表面活性劑，和將非諾貝特與表面活性劑共微粉化。

EP?256933描述了非諾貝特顆粒劑，其中將非諾貝特微粉化以提高其生物利用度。晶體非諾貝特微粒的粒徑低于50μm。所用粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。該專利也建議了其他粘合劑，例如甲基丙烯酸聚合物、纖維素衍生物和聚乙二醇。EP?256933實(shí)施例中描述的顆粒劑系采用有機(jī)溶劑的方法制得。

EP?330532公開了用于提高非諾貝特生物利用度的方法，所述方法是將其與表面活性劑如月桂基硫酸鈉共微粉化。共微粉后再濕法制粒，可改善粉末的流動(dòng)性并使其易于裝入明膠膠囊中。與EP?256933描述的非諾貝特微粉化相比，這種共微粉化顯著提高了非諾貝特的生物利用度。該專利描述的顆粒劑含有聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑。

該專利教導(dǎo)，與添加表面活性劑、微粉化非諾貝特、或?qū)⑽⒎刍姆侵Z貝特和表面活性劑混合的技術(shù)相比，非諾貝特與固體表面活性劑的共微粉化顯著提高了非諾貝特的生物利用度。

WO?98/31361公開了用于改善非諾貝特生物利用度的方法，所述方法是將水分散性惰性載體與微粉化的非諾貝特、親水性聚合物和任選表面活性劑結(jié)合。所述親水性聚合物為聚乙烯吡咯烷酮，其量至少占組合物總重的20％。

這種方法有可能提高非諾貝特的溶出速度和生物利用度。然而，該專利的制備分方法卻不令人十分滿意，因?yàn)樾枰罅縋VP和其他賦形劑。其實(shí)施例中組合物僅含17.7％重量比的非諾貝特。如此低的含藥量將導(dǎo)致最終制劑的體積過大，給予所需劑量的非諾貝特將變得困難，或只好給予2片。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將用作粘合劑和增溶助劑的纖維素衍生物摻入含有微粉化非諾貝特和表面活性劑的組合物中，所得組合物的生物利用度高于含有共微粉化非諾貝特和表面活性劑的組合物。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供含有微粉化非諾貝特、表面活性劑和纖維素衍生物的組合物，其中用作粘合劑和增溶助劑的纖維素衍生物優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

本發(fā)明組合物適于以粉末或顆粒(優(yōu)選顆粒)形式裝入明膠膠囊中。所述顆粒的制備尤其可通過在中性微粒上組裝(assembly)制得，將含有表面活性劑、纖維素衍生物增溶粘合劑和微粉化非諾貝特的水性混懸液噴霧，或采用水性潤濕液，對(duì)尤其含有微粉化非諾貝特、表面活性劑和纖維素衍生物組分的粉末進(jìn)行濕法制粒，然后干燥并測徑(calibrate)。

本發(fā)明藥物組合物含有高比例的非諾貝特，這樣就可以提供比先有技術(shù)體積更小的制劑，更便于給藥。

組合物中非諾貝特的含量大于或等于組合物總重的60wt.％，優(yōu)選大于或等于70wt.％，更優(yōu)選大于或等于75wt.％。

本發(fā)明非諾貝特不與表面活性劑共微粉化，而是先單獨(dú)微粉化后再與表面活性劑及粘合性纖維素衍生物組合，其中的纖維素衍生物為增溶助劑。

表面活性劑選自在室溫下呈固態(tài)或液態(tài)的表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、Polysorbate^80或Montane^20，優(yōu)選為月桂基硫酸鈉。

優(yōu)選非諾貝特/HPMC的比例為5/1-15/1。

表面活性劑相對(duì)于非諾貝特以重量計(jì)為1-10％，優(yōu)選為3-5％。

粘合性纖維素衍生物占組合物總重的2-15％，優(yōu)選為5-12％。

優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，其表觀粘度為2.4-18cP，甚至更優(yōu)選為2.4-3.6cP，例如Pharmacoat?603^。

非諾貝特顆粒的平均粒度小于15μm，優(yōu)選10μm，更優(yōu)選小于8μm。