[發(fā)明專利]掩味的藥用液體制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00810144.2
• 申請日: 2000-06-21
• 公開（公告）號: CN1360504A
• 公開（公告）日: 2002-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·于;E·羅徹
• 申請（專利權(quán)）人: 奧索－麥克尼爾藥品公司
• 主分類號: A61K31/5383
• 分類號: A61K31/5383;A61K9/00;A61K9/50
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 鐘守期

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有效掩蔽帶有苦味和其它不希望味道的藥物或營養(yǎng)補(bǔ)充劑的不愉快味道的口服液體制劑。更具體地說本發(fā)明涉及掩蔽活性劑不愉快味道的反腸溶衣聚合物包衣劑型(reverse?enteric?polymer?coated?dosage?forms)的液體懸浮劑。這種液體懸浮劑可以在嘴里吞咽而不產(chǎn)生苦味，然而一旦暴露于胃中形成的pH水平下，這種包衣劑馬上具有生物可吸收性。

發(fā)明背景

藥劑可以采用多種方式給患者施用而口服給藥是最普遍的。藥劑可以作為液體溶液、乳劑或懸浮劑或呈固體形式(如膠囊或片劑)給病人口服。嬰兒、兒童、老人及很多其他的人不能夠吞咽整個片劑和膠囊。因此，在服用的制劑不能夠制成很小的片劑或膠囊的情況下，希望提供呈液體的或可咀嚼形式的藥劑。

很多活性成分，例如抗生素，具有強(qiáng)烈的不愉快味道。當(dāng)藥劑作為擬整體吞咽的片劑或膠囊配制時，活性成分的味道通常不是問題，因為膠囊可以防止活性成分不與嘴接觸，而片劑可以被包覆以防止片劑在嘴里的短時間內(nèi)活性成分與嘴接觸。相比之下，對于液體和咀嚼劑的配制，掩蔽活性劑的不愉快味道特性就是一個極其重要的因素。液體的或咀嚼劑型的可口性對于確保病人遵囑服用是至關(guān)重要的。

在某些情況下，液體或咀嚼劑中的活性藥劑的不愉快味道可以通過加入調(diào)味劑和甜味劑以改善味道和可口性來克服。但當(dāng)活性藥劑味道特別強(qiáng)或或特別苦時，例如對于很多抗生素的情形，僅僅加入這類調(diào)味成分和甜味劑不足以改善味道和可口性。因此，在液體懸浮劑和咀嚼片的配制中，使用了各種掩蔽味道的包衣組合物。

在美國專利5?599?556披露的液體制劑中，活性成分用自醇溶谷粒蛋白和增塑劑制備的單一外層聚合物包衣包覆。這種包衣設(shè)計成一旦這種組合物離開嘴之后迅速降解。

美國專利5?489?436披露了由包覆的藥物制備的咀嚼片，其包衣是“反腸溶衣”型的，設(shè)計成在胃里的低pH值下可以溶解但在嘴里較高的pH值下具有水相對不溶解性。這種包衣含有甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯和纖維素酯的聚合物摻合物。

當(dāng)在公開上述與咀嚼片相關(guān)的掩蔽味道口服制劑的反腸溶包衣方法時，沒有披露它們在液體制劑中的使用，而掩蔽味道包衣需要在含水環(huán)境中保存較長時間。因此需要適合含水液體懸浮劑中的味道被掩蔽的制劑。它在長時間的含水環(huán)境中是穩(wěn)定的并且保持其味道掩蔽性能，而在吞咽和攝食后馬上表現(xiàn)出生物可吸收性。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供含有在水性載體中的藥用活性物質(zhì)的口服液體組合物，其中所述藥用活性物質(zhì)被味道掩蔽有效量的共混聚合物所包覆，該共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纖維素酯所組成，其中纖維素酯與MM/MAE的聚合物重量比為約40∶60-約90∶10，優(yōu)選約60∶40。這種液體組合物應(yīng)用了在胃酸pH值下(通常為約1.0-4.0)可溶解但在嘴里非酸pH值下相對不溶解的“反腸溶衣”。這種包衣提供藥物的快速釋放和吸收，這在液體制劑形式的情形中是通常人們所希望的。

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的遮蓋味道液體制劑中使用的活性藥劑是抗生素藥、尤其是左氧氟沙星、氧氟沙星和相關(guān)的喹諾酮抗生素，以及其它具有不愉快味道的并配制成口服液體給藥的已知抗生素，如頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和青霉素等。本發(fā)明的液體組合物可以有利地使用其它活性藥劑包括止痛藥如曲馬朵或可待因、抗炎藥如布洛芬、萘普生和其它NSAID藥劑。本發(fā)明的液體組合物可以使用的其它活性劑包括胃腸藥、抗組胺藥、減充血劑、抗抑郁劑、抗精神病藥(anti-psychotics)、抗病毒藥、溶瘤細(xì)胞的藥物、疫苗、鎮(zhèn)癲癇劑(例如托吡酯)、平喘藥化合物和解痙劑等。

根據(jù)本發(fā)明，活性藥劑的顆粒通常用聚合物直接或在造粒后噴霧包衣，然后將包衣后的顆粒與用于口服的在含水液體載體中的其它可藥用添加劑如甜味劑、調(diào)味劑等混合。

本發(fā)明還涉及通過使用本發(fā)明的包衣組合物來掩蔽口服液體藥劑的味道的方法。

發(fā)明詳述

本發(fā)明具體涉及含有不愉快味道藥用活性劑的掩蔽味道的口服液體制劑，其中所述藥用活性劑被反腸溶衣包衣。反腸溶衣在非酸性pH值下(例如在嘴里)是不水溶解的，但在胃里的酸性pH值下是溶解的。這些包衣提供的保護(hù)層在嘴里掩蔽活性成分的不愉快味道(因為其在嘴里的低溶解度)，但在胃里容易溶解因而提供活性劑在胃里的快速釋放。反腸溶衣將活性成分包裹住因而有效和穩(wěn)定地掩蔽住活性劑的味道。