[發明專利]產生至少一個定時脈沖的控釋藥物劑型

無效

• 申請號: 00809565.5
• 申請日: 2000-06-27
• 公開（公告）號: CN1358088A
• 公開（公告）日: 2002-07-10
• 發明（設計）人: F·安德烈;G·劉易斯;J·米龍內奧;A·里巴爾迪雷
• 申請（專利權）人: 圣諾菲－合成實驗室公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關立新,郭廣迅

本發明涉及產生至少一個定時脈沖的控釋劑型，該劑型可以在給藥后固定的時間快速和完全地釋放藥物。

多數口服藥物以常規的立即釋放或快速釋放的形式提供。因此，如果藥物快速釋放和吸收，則活性物質在血液或其他身體隔室中的濃度時間特征取決于分子從體內排除的動力學，以及分子在不同隔室和組織中的分布和分布的動力學。

這就限制了藥物在體內各部位停留的時間，因而限制了藥物的作用時間。因此，為了增加藥物的駐留時間，使用延續釋放劑型，以減少給藥頻率。過去，對于大多數藥物經常要考慮的是最佳血漿水平，因此最佳的制劑是血漿濃度特征能夠盡可能接近恒定、并可以減少給藥頻率的制劑。

然而，這種血漿水平恒定的釋放模式不總是最佳的。

生理學過程實際上在大多數時間不是隨時間恒定不變的，并且幾乎所有的身體功能以及某些疾病的癥狀均顯示二十四小時節奏變化。

例如，心肌梗塞和局部缺血以及心絞痛經常是在早晨6-12點發作，尤其是在醒來后的4小時內發生。因此，對這些疾病的治療優選是確保藥物在這一時間段的血液水平較高。例如，在晚上21：00給藥可以使其在給藥后約7-10小時增加釋放速率。

其他顯示24小時生理節奏的疾病和癥狀的實例是炎性疾病、夜間氣喘、偏頭痛、潰瘍包括穿孔性潰瘍、頑固性疼痛和類風濕性關節炎引起的疼痛。

因此，產生定時脈沖的控釋劑型特別適用于上述疾病及其癥狀的治療。換句話說，它們可用于相應的按時治療。

還已知藥物以脈沖的方式、而非穩恒緩慢釋放的方式釋放可以減少可飽和的首過效應的損失，例如左旋多巴(levadopa)或丙氧芬。此外，某些受體因延續的刺激而滅活，但是脈沖或開關式的釋放可以克服該影響。

定時釋放的另一優點是使藥物靶向釋放到胃腸道的指定部位，特別是結腸。這取決于藥物劑型通過小腸的近似恒定的運送時間。藥物在結腸中快速釋放的優點是局部濃度高并改善吸收，因為許多藥物的吸收非常緩慢，并且在結腸中的吸收比在小腸中更不完全，而且吸收、而不是從劑型中釋放可能成為限制速率的步驟。

因此很顯然，如上所述，產生定時脈沖的制劑適用于例如獲得產治療目的相容并且最佳的非恒定血漿濃度特征，或者適用于補償速度的差別和在胃腸道不同部分吸收的程度，由此在整個給藥期間使血液水平的波動最小。

產生至少一個定時脈沖的控釋劑型還適于作為。例如，初始活性物質的作用，可以因為在含有兩種活性物質的劑型給藥后的固定時間釋放出第二種活性物質，而被迅速地抑制或完成。

到目前為止，實現單一蓋侖制劑定時脈沖釋放的一種已知方法包括，用含有至少一種或多種含季銨基的甲基丙烯酸酯共聚物的聚合物包衣將含有活性物質的芯包衣。這些聚合物被稱作甲基丙烯酸銨(ammonio?methacrylate)共聚物。

由上面所述的這些包衣芯制備的劑型可以產生乙狀釋放特征、而不是真正的定時脈沖方式。換句話說，其所實現的釋放速度經常是不夠快。該技術的另一缺點是大量藥物不能從包衣芯中釋放出來。

本發明的第一個目的是定時脈沖釋放的藥物劑型，因此在固定的時間內釋放速度為零或非常低，之后在該劑型中含有的所有藥物快速釋放。

實際上，本申請人意外地發現，在含有活性物質的芯中加入少量表面活性劑、然后用至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物將芯包衣，產生了延遲的加速脈沖，并且藥物基本上更完全地釋放出來。

在全部說明書中，術語″顆粒″包括所有蓋侖制劑，如已知的小丸、珠、粒劑或球。

芯可以是片或顆粒，并且劑型可以是整體的，即單一片，或是多顆粒的，即幾個片或是許多顆粒。多種顆粒可以在一個膠囊中。或者許多顆粒可以壓制成在含水流體中崩解以釋放顆粒的片劑。。

為了簡單化，在整個說明書中，所得到的顆粒或片劑被稱作″延遲釋放顆粒″或″延遲釋放片劑″或者更通常稱作″延遲釋放包衣芯″。

因此本發明的第一個目的是提供延遲釋放包衣芯，其在芯中含有活性物質并含有至少一種或多種甲基丙烯酸銨共聚物，其特征在于該芯含有至少一種表面活性劑。

本發明還提供了整體的或多顆粒的藥物劑型，其中含有該延遲釋放包衣芯，以產生一種獨特的定時脈沖。

本發明還提供了該延遲釋放包衣芯和含有這些包衣芯的藥物劑型的制備方法。