[發明專利]二膦酸在治療血管發生中的用途

無效

• 申請號: 00809211.7
• 申請日: 2000-05-19
• 公開（公告）號: CN1384749A
• 公開（公告）日: 2002-12-11
• 發明（設計）人: T·奧庫諾;J·格林;J·M·伍德
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/661
• 分類號: A61K31/661;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 程金山

本發明涉及藥物組合物和用途，特別是涉及包括二膦酸(bisphosphonates)的藥物組合物并涉及二膦酸的新型治療用途。

二膦酸廣泛用于抑制骨吸收得到增加的各種良性和惡性疾病中破骨細胞的活性。因此，近來已經將二膦酸用于長期治療患有多發性骨髓瘤(MM)的患者。這些焦磷酸鹽類似物不僅可以減少與骨骼相關的疾病的發生、而且它們還可以對患者產生臨床有益效果并改善存活率。二膦酸能夠預防體內的骨吸收；二膦酸的治療功效已經在治療骨的佩吉特病、腫瘤誘發的血鈣過多且更進一步說是骨轉移瘤和多發性骨髓瘤(MM)的過程中得到了證實(綜述參見FleischH1997的二膦酸臨床研究(Bisphosphonates?clinical.)-《骨疾病中的二膦酸》(Bisphosphonates?in?Bone?Disease)：從實驗室到患者(From?theLaboratory?to?the?Patient)，編輯：The?Parthenon?PublishingGroup，New?York/London，68-163頁)。二膦酸抑制骨吸收的機理仍然難以理解且看起來可根據所研究的二膦酸的不同而改變。已經證實二膦酸與骨的羥磷灰石晶體強力結合，從而減少了骨的更新和吸收、降低了血液中羥脯氨酸或堿性磷酸酶的水平并且還抑制了破骨細胞的活化和活性。

MM是一種漿細胞癌，其特征在于惡性漿細胞在骨髓內增殖和累積。主要臨床結果是與病理性骨折和骨痛相關的裂解性骨損害。這些損害是由骨吸收過度所造成的，通常導致血鈣過多。已經引入了二膦酸并結合常規的化療來對MM進行長期治療。近來已經證實諸如氯膦酸鹽和氨羥二磷酸二鈉這樣的二膦酸可以減少諸如裂解性骨損害和病理性骨折這樣的與骨骼相關的情況的發生并可以緩解骨痛和改善患者的生命質量。

目前已經令人意外地發現某些二膦酸對新近形成的毛細血管具有栓塞作用，所述的毛細血管是在與腫瘤生長和侵害以及諸如炎癥、類風濕關節炎和骨關節炎這樣的病理性情況相關的血管發生過程中形成的。此外，已經發現某些二膦酸抑制了哺乳動物模型和組織培養實驗中生長因子誘發的血管發生和內皮細胞增殖。

因此，本發明提供了一種用于根據治療需要治療患者體內血管發生的方法，該方法包括對患者給予有效量的二膦酸的步驟。

本發明進一步提供了二膦酸在制備用于治療血管發生的藥物中的用途。

本發明進一步提供了二膦酸在治療與哺乳動物體內疾病或病理情況相關的血管發生中的用途。

形成新血管的血管發生是在諸如修復、排卵和胚胎發生這樣的許多生理過程中的主要情況。新血管形成也是諸如炎癥、心肌缺血、類風濕關節炎、骨關節炎和例如腫瘤生長、侵害或轉移這樣的腫瘤形成這類許多病理情況的一個主要組成部分。許多固體腫瘤誘發從宿主血管床上形成新的毛細血管以便提供營養和氧。因此，本發明一般用于治療疾病和醫學情況，它們涉及包括如上所述在內的疾病或情況的建立和發展過程中的血管發生。涉及血管發生疾病和情況的其它和更為特殊的實例包括：視網膜病，例如糖尿病性視網膜?。汇y屑??；成血管細胞瘤(haemangioblastoma)；血管瘤(haemangioma)；疼痛；與年齡相關的黃斑變性；且特別是腫瘤疾病(固體腫瘤)，尤其是諸如乳腺癌、結腸癌、肺癌(特別是小細胞肺癌)或前列腺癌。

本發明的用途和方法代表了對現存惡性疾病療法的改進，其中將二膦酸用于預防或抑制骨轉移瘤或骨吸收過度的發展并且還用于諸如類風濕關節炎和骨關節炎這樣的炎癥疾病療法。已經發現二膦酸用于栓塞新近形成的血管的用途可使適當的治療期后例如固體腫瘤這樣的腫瘤和例如骨轉移瘤這樣的轉移瘤得到抑制且甚至使例如固體腫瘤這樣的腫瘤和例如骨轉移瘤這樣的轉移瘤的大小減小。已經使用血管造影術觀察到在二膦酸治療后新近形成的血管消失而正常血管保持完整。此外，已經觀察到栓塞的血管在停止用二膦酸治療后沒有恢復。還觀察到在用二膦酸治療后骨轉移瘤、類風濕關節炎和骨關節炎患者感到疼痛減輕。

盡管尚不了解二膦酸作為導致新近形成的血管栓塞的活性劑的作用方式，但是看起來新近形成的血管(毛細血管)被阻斷、部分或完全被消除或另外血管發生被逆轉，從而在例如使用血管造影術觀察例如炎癥部位這樣的腫瘤或疾病部位時使新近形成的血管(毛細血管)部分或完全消失。就本說明書的目的而言，術語“血管發生的栓塞性治療”或“栓塞作用”指的是這些觀察到的現象。

因此，在本發明的另一個方面中，提供了：

-一種用于根據治療需要對患者體內的血管發生進行栓塞性治療的方法，該方法包括對患者給予有效量的二膦酸的步驟；