[發(fā)明專利]與抗體和聚亞烷基二醇結(jié)合的脂質(zhì)體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00809056.4
• 申請日: 2000-04-20
• 公開（公告）號: CN1355691A
• 公開（公告）日: 2002-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田川俊明;細(xì)川齊子
• 申請（專利權(quán)）人: 三菱化學(xué)株式會社
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/48;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 楊麗琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及脂質(zhì)體。更具體地說，涉及與抗體和/或聚亞烷基二醇結(jié)合的、具有優(yōu)良的血中滯留性和治療效果的脂質(zhì)體。

背景技術(shù)

作為向特定部位輸送大量藥劑的手段，提出了將藥劑封入脂質(zhì)體，使抗體結(jié)合到脂質(zhì)體表面的方法。特別是在癌的治療領(lǐng)域，有許多關(guān)于其中封入了抗腫瘤藥、與抗體結(jié)合的脂質(zhì)體的有效性的報(bào)道(Konno等，Cancer?Tes.，47，4471，1987；特開昭58-134032號公報(bào))。進(jìn)而，作為對脂質(zhì)體存在的問題，即封入物的漏出、脂質(zhì)體的凝集以及在網(wǎng)狀內(nèi)皮器官中的捕獲等的改善方法，提出了向脂質(zhì)體上結(jié)合聚亞烷基二醇的方法(特開平1-249717號公報(bào)、特開平2-149512號公報(bào)、Klibanovet，A.L.等，F(xiàn)EBS?Lett.，268，235，1990)。

在特開平4-346918號公報(bào)中，公開了與蛋白質(zhì)結(jié)合的含有藥劑的脂質(zhì)體，其特征在于具有蛋白質(zhì)和包含聚亞烷基二醇部分的化合物殘基，所述蛋白質(zhì)和化合物殘基分別通過各自的硫羥基與內(nèi)含藥劑的脂質(zhì)體表面的馬來酰亞胺基結(jié)合。這種脂質(zhì)體是使結(jié)合在抗體上的硫羥基和結(jié)合在含聚亞烷基二醇部分的化合物上的硫羥基與脂質(zhì)體表面的馬來酰亞胺基反應(yīng)來制備的，它的特征在于如通過歷來的脂質(zhì)體所觀察到的那樣，在肝臟、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的非特異性攝入得到抑制，實(shí)現(xiàn)了選擇性的化學(xué)療法。

在上述公報(bào)中，雖然對與脂質(zhì)體結(jié)合的含聚亞烷基二醇部分的化合物的量沒有具體說明，但是記載了使0.1mol％-20mol％的硫羥化抗體與1mol馬來酰亞胺基(馬來酰亞胺化脂質(zhì))反應(yīng)，向殘余的馬來酰亞胺基中加入過量的含硫羥化聚亞烷基二醇部分的化合物，優(yōu)選以等于或大于2當(dāng)量的量加入，得到與抗體結(jié)合的聚亞烷基二醇改性脂質(zhì)體(0016段)。此外，在實(shí)施例中所具體記載的脂質(zhì)體的制備方法中，使100mg全脂質(zhì)與5微摩爾含硫羥化聚乙二醇部分的化合物(換算后相當(dāng)于全脂質(zhì)的3.1mol％)反應(yīng)，認(rèn)為使大量過剩的含硫羥化聚乙二醇部分的化合物與脂質(zhì)反應(yīng)，可以得到理論量(殘存在脂質(zhì)體表面的馬來酰亞胺基的量)的聚乙二醇改性脂質(zhì)體。

此外，在上述公報(bào)中，雖然對與脂質(zhì)體結(jié)合的抗體的量也沒有具體說明，但是說明了使0.1mol％-20mol％的硫羥化抗體(換算后相對于100mg全脂質(zhì)為0.3-60mg)與1mol馬來酰亞胺基(馬來酰亞胺化脂質(zhì))反應(yīng)，在實(shí)施例中所具體記載的脂質(zhì)體的制備方法中，使5mg(換算后相當(dāng)于馬來酰亞胺化脂質(zhì)的1.7mol％)抗體與100mg全脂質(zhì)結(jié)合，在上述公報(bào)中，沒有具體公開除此之后的結(jié)合量。

發(fā)明的公開

本發(fā)明者們在特開平4-346918號公報(bào)記載的脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，為提供在具有更高血中滯留性的同時(shí)也具有卓越安全性的脂質(zhì)體而進(jìn)行了深入研究。結(jié)果令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在特開平4-346918號公報(bào)所記載的脂質(zhì)體中，當(dāng)將對脂質(zhì)體進(jìn)行改性的聚亞烷基二醇的量減至低于理論值(殘存在脂質(zhì)體表面的馬來酰亞胺基的量)后，改性量低于理論值的脂質(zhì)體也可以獲得與歷來已知的脂質(zhì)體幾乎同等的血中滯留性。

而且，本發(fā)明者們在特開平4-346918號公報(bào)記載的脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上，為提供能實(shí)現(xiàn)更好治療效果的脂質(zhì)體而進(jìn)行了深入研究。結(jié)果令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在特開平4-346918號公報(bào)的實(shí)施例所記載的脂質(zhì)體中，當(dāng)將抗體的結(jié)合量減少后，能夠達(dá)到遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于上述公報(bào)的實(shí)施例所記載的脂質(zhì)體的治療效果。本發(fā)明在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上得以完成。

也就是說，本發(fā)明提供將含聚亞烷基二醇部分的化合物通過硫醚基結(jié)合到脂質(zhì)末端的一部分被馬來酰亞胺化的脂質(zhì)體上而得到的脂質(zhì)體，相對于包含在脂質(zhì)體中的1mol馬來酰亞胺化脂質(zhì)，所述化合物的結(jié)合量為15-50mol％；提供相對于1mol馬來酰亞胺化脂質(zhì)，所述化合物的結(jié)合量為15-30mol％的上述脂質(zhì)體；提供所述脂質(zhì)體為使馬來酰亞胺化脂質(zhì)的馬來酰亞胺基與添加了硫羥基的含聚亞烷基二醇部分的化合物反應(yīng)得到的脂質(zhì)體的上述脂質(zhì)體；提供所述化合物結(jié)合到脂質(zhì)體表面的上述脂質(zhì)體；提供所述聚亞烷基二醇為聚乙二醇的上述脂質(zhì)體；提供所述化合物為具有2個(gè)聚乙二醇基團(tuán)的化合物的上述脂質(zhì)體；提供所述聚乙二醇的分子量為2,000-7,000道爾頓的上述脂質(zhì)體；提供所述聚乙二醇的分子量為約5,000道爾頓的上述脂質(zhì)體；提供脂質(zhì)體的表面進(jìn)一步結(jié)合了抗體的上述脂質(zhì)體。