[發明專利]遮味的組合物

無效

• 申請號: 00808773.3
• 申請日: 2000-06-07
• 公開（公告）號: CN1355692A
• 公開（公告）日: 2002-06-26
• 發明（設計）人: G·慕克吉;S·戈爾;V·K·阿羅拉
• 申請（專利權）人: 蘭貝克賽實驗室有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/22;A61K47/30
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 陳劍華

??????????????????????????技術領域

本發明涉及用于苦味的藥物的遮味的組合物，該組合物含有兩種腸溶的聚合物(如甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物)的混合物。本發明還涉及制備這種組合物的方法。

???????????????????????????背景技術

為了容易和安全地給藥，大多數藥物被制成用于口服的片劑或膠囊。然而，極端年齡的患者(如兒童或老年人)常難于咽下固體口服的劑型。對于這些患者，藥物常以液體劑型提供，如溶液、乳狀液和懸浮液。這種劑型通常使味蕾接觸到活性的藥物成分，當該藥物具有讓人討厭的味道或極苦時，這將成為一個問題。常規的遮味技術如甜味劑、氨基酸和增香劑的使用常常不能成功地掩蔽非常苦的藥物的味道，已經和繼續開發有效掩蔽這些藥物的味道的技術。現在可將極苦的藥物(如奎寧、環丙沙星、甲紅霉素-克拉霉素、頭孢呋肟酯)制成即使用于兒科還在尚可接受的范圍內的產品，該產品通過常規的技術將不可能制得。

已報道為吸附用于遮味和緩釋的氨基藥物而使用的陽離子交換樹脂(如聚磺酸和聚羧酸聚合物)具有有限的可用性，并且所得的藥物不能掩蔽非常苦的藥物的味道。包衣苦藥是已報道的用于遮味的另一種方法。僅用這一技術對于適度苦的藥物，或者在包衣的顆粒在給藥前被制成水性的制品或在非水性介質中配制的產品中可能是有效的。但這個方法有它的局限性，即細微狀顆粒的包衣常常是工藝集約型的(technology?intensive)，包衣的顆粒容易由于咀嚼和壓迫而破裂。

基于脂質的微囊包封是另一掩蔽藥物味道的技術。這個技術需要非常復雜的熱熔體制粒法來生產細微顆粒，且可能對熱敏感分子產生不利的作用或反而限制了藥物的釋放。美國專利4865851號描述了用脂質或脂質的混合物的整體(integral)包衣所包被的成顆粒狀的頭孢呋肟酯。

美國專利4808411號描述了一種遮味的組合物，該組合物包含95％的紅霉素或其衍生物和約5-75％的卡波姆。該藥物和卡波姆被認為是通過紅霉素化合物的氨基和卡波姆的羰基之間的離子相互作用以及通過卡波姆的凝膠特性而被固定在一起。通過包衣可進一步將該配合物的遮味。雖然這種配合技術(任選地涂上使用包衣)的應用已發展成一種有用的遮味技術，但是，絡合劑的適當選擇是至關重要的，以便在達到遮味的努力中不會損害藥物的釋放。

美國專利5286489號描述了一種有效掩蔽藥物味道的多孔的藥物-聚合物基質，它通過將一種或多種苦味的活性成分和甲基丙烯酸甲酯共聚物以活性成分與共聚物的重量比至少為1∶1的比例混合而制成。在此專利中沒有一個實施例描述到這些共聚物對藥物從基質中釋放的作用。以我們的經驗而言，雖然按該專利的技術制得的藥物-聚合物基質具有良好的遮味效果，但是藥物從基質中釋放的速率卻被延遲了，其釋放速率延遲到了常規的即釋制劑不可接受的程度。根據此專利所述的技術，在pH大于4.0的介質中，45分鐘內僅有42％的頭孢呋肟酯從該基質中釋放出來。因此，此專利描述的基質不適合于在pH在4.0以上被吸收的藥物。為了提高藥物的釋放，在該基質中加入腸溶的鄰苯二甲酸酯聚合物而沒有顯著改變其遮味效果。

因此，至今所描述的參考文獻由于各種原因還沒有哪篇是完全令人滿意的。。

????????????????????????????發明概要

本發明的目的是提供一種遮味的組合物，該組合物能有效地掩蔽藥物的味道而不放慢其溶解的速率，它包含一種苦味的藥物和兩種腸溶的聚合物的混合物，該混合物含有甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物。

本發明的另一目的是描述一種制備遮味基質的方法，該方法包括在合適的有機溶劑中溶解苦味的藥物、甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物，隨后從該溶液中回收所述遮味基質。

????????????????????????發明的詳細描述

本發明的遮味的組合物含有苦味的活性成分和兩種腸溶聚合物，其中，腸溶的聚合物是甲基丙烯酸共聚物和鄰苯二甲酸酯聚合物。可能用到的具有苦的或令人討厭的味道的藥物的例子包括但不限于大環內酯類抗生素(如紅霉素和克拉紅霉素)、氟喹諾酮(fluoroquinolone)(如環丙沙星和諾氟沙星)、頭孢菌素(如頭孢氨呋肟和頭孢曲松)、四環素類抗生素(如氯霉素、氯丙嗪)等。藥物本身或其藥用鹽或藥用酯都可用在本發明中。