[發明專利]四環黃體酮受體調節劑化合物及其方法

無效

• 申請號: 00808438.6
• 申請日: 2000-05-01
• 公開（公告）號: CN1353717A
• 公開（公告）日: 2002-06-12
• 發明（設計）人: 智林;T·K·瓊斯;C·M·特格利;A·芬森;張普文;J·E·弗羅貝爾;J·P·愛德華茲
• 申請（專利權）人: 萊加制藥公司;美國家庭用品有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5383;A61P35/00;A61P5/32;//
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 徐迅

發明領域

本發明涉及黃體酮受體調節劑(即促效劑和拮抗劑)的非甾類四環化合物，和制備這些化合物的方法及其用途。

發明背景

黃體酮受體調節劑(PR)已廣泛地應用于女(雌)性生殖系統的調節和雌性激素依賴性疾病的治療中。但已知的甾類PR調節劑的效力常常受到它們不良副作用的限制，尤其是長期給藥的過程中。例如，合成的黃體酮如炔諾孕酮，作為女(雌)性節育藥用時必需考慮用此藥的婦女患乳腺癌和心臟病的風險性。類似地，黃體酮拮抗劑的米非司酮(RU486)，如果是用于慢性疾病(如子宮纖維化、子宮內膜異位和某些激素依賴性癌癥)時，由于其作為糖皮質激素受體(GR)拮抗劑的交叉反應性，將導致患者的體內平穩失衡。因此，鑒定對PR具有良好特異性，而對其他甾類受體不具有交叉反應性或交叉反應性降低的化合物，在改善婦女健康中具有非常顯著的價值。

已公開了含有二或四氫喹啉環作為核心藥效基團的非甾類分子作為甾類受體調節劑化合物。{參見：“作為甾類受體調節劑的喹啉和稠合喹啉的制備”，T.K.Jones，M.E.Goldman，C.L.F.Pooley，D.T.Winn，J.P.Edwards，S.J.West，C.M.Tegley，L.Zhi，L.G.Hamann，R.L.Davis，L.J.Farmer，PCT國際申請出版物No.WO?96/19458；“甾類受體調節劑化合物及其用途”，T.K.Jones，D.T.Winn，L.Zhi，L.G.Hamann，C.M.Tegley，C.L.F.Pooley，美國專利No.5,688,808；“甾類受體調節劑或化合物及其用途”，T.K.Jones，M.E.Goldman，C.L.F.Pooley，D.T.Winn，J.P.Edwards，S.J.West，C.M.Tegley，L.Zhi，美國專利No.5,688,810；“甾類受體調節劑或化合物及其用途”，T.K.Jones，C.M.Tegley，L.Zhi，J.P.Edwards，S.J.West，美國專利No.5,693,646；“甾類受體調節劑化合物及其用途”，T.K.Jones，L.Zhi，C.M.Tegley，D.T.Winn，L.G.Hamann，J.P.Edwards，S.J.West，美國專利No.5,693,647；“甾類受體調節劑化合物及其用途”，T.K.Jones，L.Zhi，J.P.Edwards，C.M.Tegley，S.J.West，美國專利No.5,696,127；“甾類受體調節劑化合物及其用途”，T.K.Jones，D.T.Winn，M.E.Goldman，L.G.Hamann，L.Zhi，L.J.Farmer，R.L.Davis，美國專利No.5,696,130；“甾類受體調節劑化合物及其用途”，T.K.Jones，M.E.Goldman，C.L.F.Pooley，D.T.Winn，J.P.Edwards，S.J.West，C.M.Tegley，L.Zhi，L.G.Hamann，L.J.Farmer，R.L.Davis，美國專利No.5,696,133。}已報道了作為強心劑的含有二環雜環化合物。{見：“新一類的強心劑：5-取代的3，6-二氫噻二嗪-2-酮的合成和用環AMP磷酸酯酶抑制和肌原纖維鈣敏化特性對其進行生物學評估”，M.-C.Forest，P.Lahouratate，M.Martin，G.Nadler，M.J.Quiniou，R.G.Zimmermann，J.Med.Chem.35(1992)163-172；“Bemoradan的雜原子類似物：1，4-苯并噻嗪基噠嗪酮的化學特性和強心劑活性”，D.W.Combs，M.S.Rampulla，J.P.Demers，R.Falotico，J.B.Moore，J.Med.Chem.，35(1992)172-176。}

發明概述

本發明涉及化合物、藥物組合物和用PR介導調節過程的方法。具體地說，本發明涉及黃體酮受體高度親和的、高度特異性的促效劑、部分促效劑(即部分活化劑和/或組織特異性活化劑)和拮抗劑的非甾類化合物和組合物。還提供了制備這些化合物和藥物組合物及其合成中的關鍵中間體的方法。

在本文所附帶的權利要求書中將特別指出這些和其他各種優點和定性本發明的新特征，且構成本文的一部分。但為了更好地理解本發明、優點和其用途所達到的目的，應參考本文這里的描述及其中所述的優選實施例。

發明詳述

在下文中，以下的術語除非特別指出是如下定義的。