[發(fā)明專利]制備(1R,2S,4R)－(－)－2－[(2′－{N,N－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二環(huán)[2.2.1]庚烷及其可藥用酸加成鹽的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00808239.1
• 申請日: 2000-05-10
• 公開（公告）號: CN1353686A
• 公開（公告）日: 2002-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·盧卡斯;G·斯米格;T·梅澤;Z·巴戴;M·波克斯－馬凱;G·卡拉斯耐;K·納吉;G·沃里茲克恩多納斯;T·薩伯;N·耐姆斯;J·茨拉吉
• 申請（專利權(quán)）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/12
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 杜京英

本發(fā)明涉及制備(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷及其可藥用酸加成鹽的方法。

式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷的2-(E)-丁烯二酸鹽(1∶1)(富馬酸鹽)是已知的抗焦慮活性物質(zhì)，其國際非專利藥名(INN)為“德倫環(huán)烷”。

式I化合物落在匈牙利專利179,164的通式I范圍內(nèi)，但是在該專利說明書中沒有具體和詳細(xì)地描述過，也沒有舉例說明其制備。依據(jù)匈牙利專利179,164，通式I鏈烷醇胺環(huán)烷基醚是這樣制得的：將(+)-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酮，即式II(+)-樟腦與相應(yīng)的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，將所得加成化合物水解，并通過醚化在所得產(chǎn)物的羥基上引入堿性側(cè)鏈。對于有機(jī)金屬化合物，使用格氏化合物或有機(jī)堿金屬化合物，優(yōu)選鋰或鈉化合物。

匈牙利專利212,574中實(shí)際上公開了式I化合物的制備。該方法的實(shí)質(zhì)是在合成的后期進(jìn)行產(chǎn)物的純化。依據(jù)該方法，將式II(+)-樟腦與溴化苯基鎂在乙醚中進(jìn)行格氏反應(yīng)，以28％的收率(根據(jù)GC)獲得了式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇

式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇是以反應(yīng)混合物形式存在，并且沒有進(jìn)行分離。將該絡(luò)合物分解，并且通過將該反應(yīng)混合物在未純化的情況下與氨基鈉或氫化鈉反應(yīng)來將其轉(zhuǎn)化成鈉鹽，并將所得鈉鹽與無水(2-{氯}乙基)二甲基胺在甲苯介質(zhì)中反應(yīng)。該反應(yīng)混合物除了含有式I堿(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷(含量為20-30％)之外，還含有大量雜質(zhì)和原料，例如未反應(yīng)的式II(+)-樟腦、(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇、1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇和聯(lián)苯、三聯(lián)苯雜質(zhì)等。通過用酒石酸水溶液提取來將式I堿(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷與所述污染物分離開，然后釋放出所述堿，并形成富馬酸鹽。所有未反應(yīng)的式II(+)-樟腦和式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇都保留在酒石酸提取步驟的有機(jī)相中，除去溶劑和水之后可將它們在格氏反應(yīng)中再次使用(即可將其再循環(huán)到該步驟中)。因此所用(+)-樟腦可得到更有效地利用；如果不再循環(huán)利用的話，則只有約16％重量的所用(+)-樟腦可以被利用，對于一次和三次再循環(huán)，該值可分別增加到22％重量和25％重量。所以收率太低了，特別是從商業(yè)可行性的角度來看更是如此。

非常重要并且需要強(qiáng)調(diào)的是，在格氏反應(yīng)中使用的式II(+)-樟腦有相當(dāng)一部分未反應(yīng)，并且不能通過技術(shù)手段將該原料從所需產(chǎn)物中除去，這是由于(+)-樟腦的物理性質(zhì)和所形成的式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇的不穩(wěn)定性所致，式III化合物(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-醇之所以不穩(wěn)定是因?yàn)槠湟子诜纸狻３鲇谠撛颍罁?jù)匈牙利專利212,574中公開的方法，烷基化步驟總是在式II(+)-樟腦存在下進(jìn)行的。