[發明專利]制備(1R,2S,4R)－(－)－2－[(2′－{N,N－二甲基氨基}乙氧基)]－2－[苯基]－1,7,7－三[甲基]－二環[2.2.1]庚烷及其可藥用酸加成鹽的方法

無效

• 申請號: 00808239.1
• 申請日: 2000-05-10
• 公開（公告）號: CN1353686A
• 公開（公告）日: 2002-06-12
• 發明（設計）人: G·盧卡斯;G·斯米格;T·梅澤;Z·巴戴;M·波克斯－馬凱;G·卡拉斯耐;K·納吉;G·沃里茲克恩多納斯;T·薩伯;N·耐姆斯;J·茨拉吉
• 申請（專利權）人: 埃吉斯藥物工廠
• 主分類號: C07C213/02
• 分類號: C07C213/02;C07C217/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 杜京英

1.制備式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷及其可藥用酸加成鹽的方法，包括將式II(+)-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷-2-酮{(+)-樟腦}通過與金屬有機化合物反應，如果需要的話，將反應產物分解，轉化成式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷-2-醇，并將由此獲得的式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷-2-醇與(2-{鹵代}乙基)二甲基胺在堿性成鹽劑存在下在有機溶劑中反應，并且如果需要的話，將由此獲得的堿式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷轉化成鹽，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷-2-醇與(2-{鹵代}乙基)二甲基胺的反應是在含有一種或多種具有5元或6元帶有2個氧環原子的飽和雜環的化合物作為溶劑的介質中進行的。

2.權利要求1的方法，其特征在于，使用二氧雜環己烷作為溶劑。

3.權利要求1或2的方法，其特征在于，在格氏反應中使用鹵化苯基鎂作為金屬有機化合物。

4.權利要求1-3任一項的方法，其特征在于，使用溴化苯基鎂。

5.權利要求1-4任一項的方法，其特征在于，使用氯化苯基鎂。

6.權利要求1-5任一項的方法，其特征在于，使用2-(2’-{氯}乙基)二甲基胺作為2-(2’-{鹵代}乙基)二甲基胺。

7.權利要求1-6任一項的方法，其特征在于，使用氨基鈉作為堿性成鹽劑。

8.權利要求1-7任一項的方法，其特征在于，式III(1R，2S，4R)-(-)-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷-2-醇與2-(2’-{鹵代}乙基)二甲基胺的烷基化反應是在加熱下進行的，特別是在該反應混合物的沸點溫度下進行的。

9.權利要求1-8任一項的方法，其特征在于，將堿式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷轉化成2-(E)-丁烯二酸(1∶1)鹽(富馬酸鹽)。

10.權利要求1-9任一項的方法，其特征在于，式I(1R，2S，4R)-(-)-2-[(2’-{N，N-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1，7，7-三[甲基]-二環[2.2.1]庚烷轉化成2-(E)-丁烯二酸(1∶1)鹽(富馬酸鹽)的反應是在沒有分離前者的情況下進行的。