[發明專利]用于脂質體中的有可裂解鍵的綴合物

有效

• 申請號: 00807901.3
• 申請日: 2000-04-21
• 公開（公告）號: CN1399561A
• 公開（公告）日: 2003-02-26
• 發明（設計）人: S·扎里普斯基;A·A·戈比曾
• 申請（專利權）人: 阿爾薩公司;哈達斯特醫療研究服務和開發有限公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;C07D239/54;C07C323/12;C07D487/14;//;20900;20900;20300)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 程金山

??????????????????發明所屬的技術領域

本發明涉及一種綴合物(conjugate)，其中由疏水性部分、可裂解的鍵和治療劑構成。更特別的是，本發明涉及一種綴合物，由脂質、可分離的鍵和藥物構成，其摻入脂質體制劑中。在體內溫和的硫解條件下，綴合物可以裂解，釋放出未經修飾狀態的藥物。

???????????????????本發明的技術背景

脂質體是用于各種治療目的的封閉的脂質微囊，尤其通過脂質體的系統給藥將治療劑傳送到靶區域或靶細胞。在表面接枝有水溶性的、生物可耐受的聚合物-尤其是聚乙二醇-的鏈的脂質體，已成為重要的藥物載體。這些脂質體提供比缺少聚合物覆蓋的脂質體更長的血液循環周期。接枝的聚合物的鏈屏蔽或遮蓋脂質體，因此減少與血漿蛋白質的相互作用。因而降低體內脂質體清除或消除的速度，因為脂質體循環不能被巨噬細胞和網狀內皮系統的其他細胞識別。還因為所謂的增強的滲透性和保留效果，脂質體趨向于聚集在受到破壞的部位和擴張的脈管系統，如腫瘤和炎癥部位。

通常需要延長的血液循環周期以使全身給藥的脂質體到達靶區域、細胞或部位。例如，針對腫瘤部位的脂質體治療優選長于12小時的血液循環周期，因為脂質體必需在系統中分布，然后滲透到腫瘤區域。

以脂質體為基礎的治療涉及的一個問題是，藥物在脂質體中保留足夠的時間以達到系統分布。當用長期循環的脂質體-如有接枝的聚合物鏈的脂質體-給藥時，尤其涉及此問題。只有少數的藥物能長時間地在脂質體中有效地荷載和保留，并隨后釋放。

促進藥物保留的一種途徑是選擇脂質雙層組分，使雙層結構有較少的滲透性以截留藥物。然而，脂質雙層應有充分的流動性以使藥物釋放，例如，在所需時間，如在靶部位定位后或經過充分的生物分布后，借助通過脂質雙層的傳送或脂質微囊的破裂而使藥物釋放。

另一個促進藥物保留的努力是將藥物共價結合在脂質體的脂質雙層結構中的脂質上(Waalkes，等，《癌癥的選擇療法》，6：15-22(1990)；Asai，等，《生物藥學通報》(Biol.Pharm.Bull.)21：766-771(1998))。

期望配制一種脂質體組合物，它有長的血液循環周期，并能將截留的藥物保留所需的時間，還能按需要釋放藥物。本領域為實現這些特點而進行的努力，已從不形成微囊的脂質制備了一種脂質體，如二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，和脂質雙層穩定的脂質，如甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(mPEG-DSPE)(Kirpotin，D，等.，FEBSLett.388：115-118(1996))。在這些嘗試中，mPEG通過可裂解的鍵連接在DSPE上。此鍵的裂解可以影響脂質體的穩定性，從而快速釋放脂質體中的內容物。

已公開了將PEG聚合物連接到脂質體的不穩定的鍵(美國專利5,013,556，5,891,468；國際申請WO?98/16201)。在這些脂質體組合物中的不穩定的鍵從脂質體中釋放PEG聚合物鏈，例如，暴露一個有靶配體連接的表面或引起脂質體與靶細胞的融合。

然而至今還未產生一種方法，能夠在適于體內使用的條件下，使聚合物鏈從脂質體斷開。例如一些可裂解的鏈需要蛋白質硫解劑-如1，4-二硫蘇糖醇，以釋放聚合物鏈。這些還原劑是不能在體內使用的。已知的用可裂解的鍵將PEG連接到脂質體脂質的另一個問題是：可解除的鍵的裂解產生非天然的和不期望的被修飾的脂質。相應地，本領域需要一種可裂解的鍵，適于體內使用并且在裂解后產生天然的、未經修飾狀態的藥物或治療劑。

在EP?0317957中，Senter記載了一種藥物-抗體藥物前體，其中用二硫化物芐基氨基甲酸酯或碳酸酯鏈接將抗體與藥物相連接，二硫鍵的還原會影響藥物的釋放。Senter的學說對于在還原劑-如1，4-二硫蘇糖醇、谷胱甘肽、NADH和NADPH-的作用下，藥物-配體藥物分子的裂解是特殊的。當將藥物摻入通過血液而循環的脂質體中時，不能根據Senter公開的內容而預知這種連接的行為。例如在脂質體中，聚合物和脂質之間的連接將埋藏或掩蔽在PEG外層中。相對容易想象如在Senter的文獻中的單一藥物-配體藥物前體的釋放；然而，當在脂質體表面包裹聚合物鏈而形成部分濃密的屏障時，連接的釋放是不易預見的。

如上所述，延長的血液循環時間是PEG包裹的脂質體的理想特性，血液循環壽命長于12小時對于針對腫瘤區域的脂質體療法是優選的。Senter公開的文獻未提供在內源性的還原條件下，如在脂質體的血液循環中，對于摻入到脂質體中的綴合物的釋放動力學的指導。

發明概述