[發明專利]工藝

無效

• 申請號: 00807782.7
• 申請日: 2000-05-17
• 公開（公告）號: CN1357111A
• 公開（公告）日: 2002-07-03
• 發明（設計）人: O·阿克塞爾松;C·奧洛夫松;A·莫根斯特杰尼;G·漢松;H·約翰尼松;J·H·阿登克杰爾－拉森
• 申請（專利權）人: 尼科梅德成像有限公司
• 主分類號: G01R33/28
• 分類號: G01R33/28;C07C69/675;C07C67/303;A61K49/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉元金,王其灝

本發明涉及用于不飽和化合物的仲氫或正氘誘導核自旋極化的一種工藝和設備，更優選用來制備用于核磁共振成像過程的造影劑。

氫分子(¹H₂)存在兩種不同的形態，即核自旋為反平行和反相位(單線態)的仲氫與核自旋為平行或反平行和同相位(三線態)的正氫。室溫平衡態下，仲氫(p-H₂)與正氫(o-H₂)的比值大約為1∶3。80K平衡態下，比值約為48∶52，20K平衡態下，比值約為100∶0(實際上，約為99.8∶0.2)。

對比而言，²H核的核自旋數(S)為1而非1/2的氘(D₂或²H₂)存在九種不同的形態：三種反對稱的仲態和六種對稱的正態。室溫下，正氘(o-D₂)仲氘(p-D₂)混合物中正氘與仲氘的比值約為2∶1，60K下，比值約為3∶1，20K下，比值約為98∶2。(氘在約19K凝固)

在專利WO99/24080中，這里列入供以參考，它描述了怎樣利用仲氫來催化氫化不飽和化合物，從而把仲氫分子的反平行質子核自旋轉移到這些不飽和化合物上，并把核自旋極化從仲氫衍生質子轉移到氫化后化合物中的非氫非零核自旋核(即S≠0)上，例如，¹³C或¹⁵N核。以這種方式，這類非零核自旋核就能獲得相當于一千特斯拉或更高磁場中所能獲得的自旋極化(超極化)。從這些超極化核發射出來的核磁共振信號就如同以超極化³He-MRI進行核磁共振成像那樣用于核磁共振成像中。

同樣用氘來氫化也能得到類似的核自旋超極化，更具體地，用正-氘或用氫(¹H₂)/氘(²H₂)的混合物，尤其用氘或氫/氘的下述混合物：其中，氫的p/o比值和氘的o/p比值大于室溫平衡值(1∶3和2∶1)，例如，比值對應于溫度低于80K，更具體地低于40K，優選液氦溫度(4K)～30K，尤其優選氫分子及/或氘分子的熔點～25K的平衡值。

氫化及/或氘化如底物分子內的不飽和鍵，從而在由不飽和鍵相關聯的每個原子上引入¹H或²H原子，這樣就把氫/氘的自旋分布引進了氫化的底物分子上，該分布在常溫下不是平衡分布。當底物分子包含非零核自旋(S≠0)核時(自然豐度或大于自然豐度的同位素豐度)，尤其當這些氫化底物的非零核自旋(S≠0)核在分子結構意義上與氫化引入的¹H或²H原子接近時，那么引入的¹H或²H原子就會誘導一個在常溫下不同于平衡分布的S≠0核的核自旋分布。這些引入質子/氘核和氫化底物中S≠0核的非平衡核自旋分布能用于包括活體MRI在內的核磁共振成像(MRI)技術中的信號增強。

術語“超極化”在這里用來表達氫化底物內非零核自旋成像核在常溫至生理溫度(例如，25～40℃)下的非平衡核自旋分布。更具體地講，是氫化底物內非零核自旋成像核的基態與激發態的布居差值大于平衡態布居差值的一種分布。

術語“成像核”是指氫化底物內產生磁共振(MR)信號的核，該信號在核磁共振成像(MRI)技術中用來產生映像。因此，例如，成像核可能是一個¹³C或¹⁵N，它通常距離通過氫化底物而引入的¹H或²H核最多為4個鍵，或它也可以是通過氫化非對稱不飽和底物而引入的一個¹H或²H核。(由于底物的不對稱性，兩個引入氫的共振頻率不一樣)。

專利WO99/24080的確描述了能成功實施仲氫氫化的方法，我們現已發現為MRI利用p-H₂及/或o-D₂誘導超極化的氫化反應，該氫化反應最好通過混合氣態富集仲氫及/或正氘的氫(即其中¹H₂的p∶o比值大于1∶3，具體地大于3∶7，更具體地大于1∶1，及/或²H₂的o∶p比值大于3∶2，具體地大于3∶1，更具體地大于4∶1)與噴霧不飽和化合物與氫化催化劑的溶液來實施。

從一方面看，本發明提供一種MR造影劑的制備工藝，該工藝包括：