[發明專利]二氮雜衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 00807422.4
• 申請日: 2000-05-05
• 公開（公告）號: CN101426771A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發明（設計）人: F·哈夫曼-埃默里
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C07D243/14
• 分類號: C07D243/14;C07D487/04;C07D243/00;C07D205/00;C07D209/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 劉金輝;隗永良

本發明涉及制備下述通式(I)二氮雜?衍生物的方法：?

其中R¹是低級烷基并且R²是氫，或R¹和R²一起是-(CH₂)_n-，并且n是2或3；R³是鹵素、低級烷基、低級烷氧基并且m是0、1或2；R⁴是氫或低級烷基。?

通式I化合物是制備咪唑并[1，5-a][1，4]二氮雜?衍生物、例如象7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜?-6-酮的有價值的中間體，作為中樞苯并二氮雜?受體激動劑，該二氮雜?衍生物顯示出良好的精神藥理學性質。?

通式I化合物可由已知方法獲得，該方法是使下述通式II化合物：?

其中R³、R⁴和m如上文定義，?

與下式通式III化合物進行反應：?

其中R¹和R²如上文定義。此反應步驟在極性溶劑如DMF中、在大氣壓下并且在110℃至反應混合物沸點之間的溫度下進行。?

依次而言，可通過使下述式IV化合物：?

其中R³和m如上文定義，?

與下述化合物進行反應獲得式II化合物：?

a)于THF中的光氣和鹽酸；或?

b)鹵代甲酸(haloformiate)乙酯例如氯代甲酸乙酯在二噁烷中進行反應，接著用乙酰氯進行處理。?

兩個方法均是在分批體系中、在大氣壓下并且在反應混合物的沸騰溫度下進行的(參見G.M.Coppola，“The?Chemistry?of?IsatoicAnhydride”，Synthesis，Georg?Thieme?Verlag，(1980)，pp505-535)。?

上文生產途徑的后一步是以低產率為特征的。這主要是因為反應物的低轉化率，在某些情況下還因為對目的產物的低選擇性，原因是會形成下式副產物：?

這些低產率和低選擇性意味著生產通式I化合物時的高成本，并且由于式V化合物不能用于其它目的，因此必須將其破壞或再循環，所以會導致很重要的處理問題。?

因此，本發明的根本問題是提供一種生產通式I化合物的方法，該方法可以克服上述缺陷。?

按照本發明制備通式I二氮雜?衍生物的方法可以解決上述問題，該方法包括使式II化合物與式III化合物反應的步驟，其特征在于所述的式II化合物和所述式III化合物是在沒有溶劑的情況下或者是在非極性溶劑中進行化學反應的。?

令人吃驚地發現，如果反應組分(即式II化合物和式III化合物)在反應混合物中不進行溶劑化時，其轉化率以及在某些情況下生成式I化合物的選擇性顯著提高。這種情況只有在反應混合物中根本沒有加入溶劑或者是在反應物和/或產物不溶解于所用溶劑的情況下才能發生。由于所存在的化合物是極性的，為了得到所希望的結果，在本發明的方法中可以使用非極性溶劑。?

特別優選的溶劑是取代的苯環類，例如二甲苯、?、乙苯、異丙苯等，最優選的是將對二甲苯或二甲苯的混合物用作反應溶劑，以實施本發明方法。?

反應溫度優選設定在反應混合物的沸騰溫度以下0-30℃。?

本發明方法特別適于制備6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜?-2，5(1H)-二酮。?

現將通過實施例對本發明優選的實施方案進行描述。使式II化合物和式III化合物按照常規方法進行反應，即用DMF作為(極性)溶劑進行對比試驗。?

表1中描述的式I化合物的產率(Y(CI))是以純產物計算的。表2中化合物I和化合物V之比(R(CI)和R(CV))由HPLC測定結果直接得到(HP1050，柱CC70/4nucleosil?100-5Cl8HD)，并是指反應粗產物中CI和CV的摩爾百分數。?

Y(CI)＝100*[mol?CI/mol?CII]?

CI，CII，CV＝通式I、II、V化合物?

實施例1

6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜?-2，5(1H)-二酮?