[發(fā)明專利]二氮雜衍生物的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 00807422.4 | 申請日： | 2000-05-05 |
| 公開（公告）號： | CN101426771A | 公開（公告）日： | 2009-05-06 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | F·哈夫曼-埃默里 | 申請（專利權(quán)）人： | 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司 |
| 主分類號： | C07D243/14 | 分類號： | C07D243/14;C07D487/04;C07D243/00;C07D205/00;C07D209/00 |
| 代理公司： | 北京市中咨律師事務(wù)所 | 代理人： | 劉金輝;隗永良 |
| 地址： | 瑞士*** | 國省代碼： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 二氮雜 衍生物 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及制備下述通式(I)二氮雜?衍生物的方法：?
其中R1是低級烷基并且R2是氫，或R1和R2一起是-(CH2)n-，并且n是2或3；R3是鹵素、低級烷基、低級烷氧基并且m是0、1或2；R4是氫或低級烷基。?
通式I化合物是制備咪唑并[1，5-a][1，4]二氮雜?衍生物、例如象7-氯-3-(5-二甲氨基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4，5-二氫-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜?-6-酮的有價值的中間體，作為中樞苯并二氮雜?受體激動劑，該二氮雜?衍生物顯示出良好的精神藥理學(xué)性質(zhì)。?
通式I化合物可由已知方法獲得，該方法是使下述通式II化合物：?
其中R3、R4和m如上文定義，?
與下式通式III化合物進行反應(yīng)：?
其中R1和R2如上文定義。此反應(yīng)步驟在極性溶劑如DMF中、在大氣壓下并且在110℃至反應(yīng)混合物沸點之間的溫度下進行。?
依次而言，可通過使下述式IV化合物：?
其中R3和m如上文定義，?
與下述化合物進行反應(yīng)獲得式II化合物：?
a)于THF中的光氣和鹽酸；或?
b)鹵代甲酸(haloformiate)乙酯例如氯代甲酸乙酯在二噁烷中進行反應(yīng)，接著用乙酰氯進行處理。?
兩個方法均是在分批體系中、在大氣壓下并且在反應(yīng)混合物的沸騰溫度下進行的(參見G.M.Coppola，“The?Chemistry?of?IsatoicAnhydride”，Synthesis，Georg?Thieme?Verlag，(1980)，pp505-535)。?
上文生產(chǎn)途徑的后一步是以低產(chǎn)率為特征的。這主要是因為反應(yīng)物的低轉(zhuǎn)化率，在某些情況下還因為對目的產(chǎn)物的低選擇性，原因是會形成下式副產(chǎn)物：?
這些低產(chǎn)率和低選擇性意味著生產(chǎn)通式I化合物時的高成本，并且由于式V化合物不能用于其它目的，因此必須將其破壞或再循環(huán)，所以會導(dǎo)致很重要的處理問題。?
因此，本發(fā)明的根本問題是提供一種生產(chǎn)通式I化合物的方法，該方法可以克服上述缺陷。?
按照本發(fā)明制備通式I二氮雜?衍生物的方法可以解決上述問題，該方法包括使式II化合物與式III化合物反應(yīng)的步驟，其特征在于所述的式II化合物和所述式III化合物是在沒有溶劑的情況下或者是在非極性溶劑中進行化學(xué)反應(yīng)的。?
令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，如果反應(yīng)組分(即式II化合物和式III化合物)在反應(yīng)混合物中不進行溶劑化時，其轉(zhuǎn)化率以及在某些情況下生成式I化合物的選擇性顯著提高。這種情況只有在反應(yīng)混合物中根本沒有加入溶劑或者是在反應(yīng)物和/或產(chǎn)物不溶解于所用溶劑的情況下才能發(fā)生。由于所存在的化合物是極性的，為了得到所希望的結(jié)果，在本發(fā)明的方法中可以使用非極性溶劑。?
特別優(yōu)選的溶劑是取代的苯環(huán)類，例如二甲苯、?、乙苯、異丙苯等，最優(yōu)選的是將對二甲苯或二甲苯的混合物用作反應(yīng)溶劑，以實施本發(fā)明方法。?
反應(yīng)溫度優(yōu)選設(shè)定在反應(yīng)混合物的沸騰溫度以下0-30℃。?
本發(fā)明方法特別適于制備6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜?-2，5(1H)-二酮。?
現(xiàn)將通過實施例對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案進行描述。使式II化合物和式III化合物按照常規(guī)方法進行反應(yīng)，即用DMF作為(極性)溶劑進行對比試驗。?
表1中描述的式I化合物的產(chǎn)率(Y(CI))是以純產(chǎn)物計算的。表2中化合物I和化合物V之比(R(CI)和R(CV))由HPLC測定結(jié)果直接得到(HP1050，柱CC70/4nucleosil?100-5Cl8HD)，并是指反應(yīng)粗產(chǎn)物中CI和CV的摩爾百分數(shù)。?
Y(CI)＝100*[mol?CI/mol?CII]?
CI，CII，CV＝通式I、II、V化合物?
實施例1
6-氯-3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮雜?-2，5(1H)-二酮?
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