[發明專利]C16不飽和的FP選擇性前列腺素類似物

無效

• 申請號: 00807178.0
• 申請日: 2000-02-29
• 公開（公告）號: CN1382121A
• 公開（公告）日: 2002-11-27
• 發明（設計）人: M·A·德隆;D·L·索珀;J·A·沃斯;B·德
• 申請（專利權）人: 寶潔公司
• 主分類號: C07C405/00
• 分類號: C07C405/00;//A61K31/557
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 余穎

????????????????????????發明領域

本發明涉及天然前列腺素的新的類似物。具體地說，本發明涉及新的前列腺素F類似物。本發明還涉及所述新前列腺素F類似物的使用方法。優選用途包括用于治療骨科疾病和青光眼。

???????????????????????發明背景

天然前列腺素(PGA，PGB，PGE，PGF和PGI)屬于C-20不飽和脂肪酸。PGF_2α，即天然人前列腺素F，其特征在于碳脂環的C₉和C₁₁上是羥基，C₅和C₆之間是順式雙鍵，C₁₃和C₁₄之間是反式雙鍵。因此，PGF_2α的通式為：

本領域已經有了天然前列腺素F的類似物。例如，1977年5月17日Bindra和Johnson的美國專利4,024,179，公開于1976年7月1日Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國專利DT-002,460,990；1978年12月5日Hayyashi，kori和Miyake的美國專利4,128,720；1977年3月8日Hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國專利4,011,262；1973年12月4日Bergstrom和Sjovall的美國專利3,776,938；P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療用前列腺素和前列環素類似物的合成”，化學評論，第93卷(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincoln，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素：I。PG₁系列”，前列腺素，第9卷，第1期(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck和U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“黃體溶解性前列腺素：合成方法與生物活性”，前列腺素，第17卷，第2期(1979)，pp.301-311；C.Liljebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三去甲前列腺素F_2α異丙酯的衍生物：潛在的抗青光眼藥物”，藥物化學雜志，第38卷，第2期(1995)，pp.289-304。

已知天然前列腺素有多種藥學特性。例如：前列腺素能松弛平滑肌，引起血管舒張和支氣管舒張，能抑制胃酸分泌，抑制血小板凝結，降低眼內壓，引產。雖然天然前列腺素是根據其對特定前列腺素受體的活性進行表征，但它們對任何一種特定前列腺素受體一般都沒有特異性。所以，天然前列腺素在全身性使用時會引起例如炎癥和表面刺激等副作用。普遍認為，天然前列腺素在體內釋放后被迅速代謝，使它們的作用局限于一個區域。這能避免前列腺素激活全身前列腺素受體而象全身性給予天然前列腺素時那樣引起副作用。

已知前列腺素，尤其是E類前列腺素(PGE)是骨吸收的強刺激劑。PGF_2α也是骨吸收的刺激劑，但效力不及PGE₂。此外，已知與PGE₂相比，PGF_2α對骨形成幾乎沒有作用。曾認為，PGF_2α對骨吸收、骨形成和骨細胞復制的作用是內源性PGE₂生成增強介導的。

由于天然前列腺素具有廣泛的藥學特性，但全身性給藥時有副作用，所以一直希望能制備出對一個或數個受體具有特異性的天然前列腺素的類似物。本領域已經開發出許多此類類似物。雖然已有許多前列腺素類似物，但仍需要效力和選擇性更高的前列腺素類似物用于治療多種疾病。

??????????????????????發明概述

本發明提供新的PGF類似物。具體地說，本發明涉及具有以下結構通式的化合物：其中的R₁，X和Z如后文所述。

本發明還包括以上通式的光學異構體，非對映異構體和對映異構體，以及它們的藥學上認可的鹽，可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。

本發明化合物可用于治療多種疾病，例如骨科疾病和青光眼。于是，本發明還提供包含以上化合物的藥物組合物。本發明還提供用本發明化合物或組合物治療骨科疾病和青光眼的方法。

??????????????????本發明的詳細描述術語和定義