[發明專利]2,1－苯并異噻唑啉2,2－二氧化物

無效

• 申請號: 00807091.1
• 申請日: 2000-05-01
• 公開（公告）號: CN1349518A
• 公開（公告）日: 2002-05-15
• 發明（設計）人: M·A·柯林斯;V·A·麥克尼;J·E·弗羅貝爾;J·P·愛德華茲;T·K·瓊斯;C·M·特格利;智林
• 申請（專利權）人: 美國家庭用品有限公司;萊加制藥公司
• 主分類號: C07D275/06
• 分類號: C07D275/06;C07D413/04;A61K31/428;A61P15/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 徐迅

背景技術

細胞內受體(IR)形成一類結構相關的基因調節劑，稱為“配體依賴性轉錄因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。類固醇受體家族是IR家族的一個亞類，包括黃體酮受體(PR)、雌激素受體(ER)、雄激素受體(AR)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)。

對PR而言天然激素或配體是類固醇黃體酮，但也合成了化合物如甲羥孕酮醋酸酯或左炔諾孕酮作為配體。一旦細胞周圍的液體中存在配體，配體就通過被動擴散穿過膜，并與IR結合產生受體/配體復合物。這種復合物與細胞DNA中存在的特異性基因啟動子結合。一旦結合于DNA，該復合物就調節mRNA和該基因編碼的蛋白質的產生。

將結合于IR且模擬天然激素作用的化合物稱為促效劑，而抑制激素作用的化合物稱為拮抗劑。

已知PR促效劑(天然和合成的)在婦女健康中起到重要作用。在計劃生育制劑中，通常在ER促效劑存在下使用PR促效劑。用ER促效劑治療絕經，但已和子宮的增生作用聯系起來，可導致子宮癌的危險增加。聯合施用PR促效劑減少或解除了這種危險。

PR拮抗劑還可用于避孕。在這種情況下它們可以單獨給予(Ulmann等人，Ann.N.Y.?Acad.Sci.，261，248，1995)，也可與PR促效劑聯用(Kekkonen等人，Fertility?and?Sterility，60，610，1993)或與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用(WO96/19997?A1?1996年7月4日)。

PR拮抗劑可以用于治療激素依賴性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商：Birkhaeuser，Boston，Mass編著Vedeckis)和子宮和卵巢癌。PR拮抗劑還可用于治療非惡性慢性病如纖維瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宮內膜異位(Kettel等人，Fertility?and?Sterility，56，402，1991)。

PR拮抗劑還可用于激素替代治療，與部分ER拮抗劑(如他莫昔芬)聯用治療絕經后的患者(美國專利號5719136)。

已顯示在激素依賴性前列腺癌模型中，PR拮抗劑(如米非司酮和奧那司酮)是有效的，表明它們可用于治療男性的這類疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。

Jones等(美國專利號5,688,810)描述的是PR拮抗劑二氫喹啉A。

Jones等描述了作為PR配體的烯醇醚B(US?5,693,646)。

Jones等人描述了作為PR配體的化合物C(US?5,696,127)。

Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的內酯D、E和F(J.Med.Chem.，41，291，1998)。

Zhi等人描述了作為PR拮抗劑的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。

Combs等人公開了作為PR配體的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。

Perlman等人描述了作為PR配體的維生素D類似物I(Tetrahedron?Letters，35，2295，1994)。

Hamann等人描述了PR拮抗劑J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。

Chen等人描述了PR拮抗劑K(Chen等人POI-37，16^thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。

Kurihari等人描述了PR配體L(J.Antibiotics，50，360，1997)。

在化學和專利文獻中有幾個2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物(‘磺內酰胺’)，它們沒有提到任何黃體酮活性，沒有PR調節劑活性的正確取代模式。

Chiarino等描述了母體的2，1-苯并異噻唑啉2，2-二氧化物，即M(和衍生物，如N)的制備，用于本發明(J.Heterocycl.Chem.23(6)，1645-9，、986)。

Skorcz等描述了一系列5-(2-嗎啉基)-2，1-苯并異噻唑啉，如O，它用作中樞神經系統抑制劑(U.S.3,635,964)。