[發(fā)明專利]類固醇衍生物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00806958.1
• 申請日: 2000-04-27
• 公開（公告）號: CN1357003A
• 公開（公告）日: 2002-07-03
• 發(fā)明（設計）人: 廖述宗;宋慶
• 申請（專利權）人: 亞其發(fā)展公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00;C07J9/00;C07J17/00;C07J41/00;A61K31/56;A61K31/585
• 代理公司: 隆天國際專利商標代理有限公司
• 代理人: 楊淑媛,黃韌敏

發(fā)明背景

核受體系一族由小型疏水性信號分子調(diào)整之轉(zhuǎn)錄因子，類似類固醇，甲狀腺激素，自由脂肪酸，維生素D和類視色素。在疾病管理中，核受體是藥物介入之重要藥理標的。例如，Tamoxifen，一種雌激素對抗劑，與雌激素受體交互作用以傳遞其對于乳癌之治療效果；RU486，一種黃體激素受體對抗劑，系用以終止關于懷孕和更年期之失調(diào)；Dexamethasone與糖皮質(zhì)激素受體交互作用以抑制免疫系統(tǒng)功能，且有用于治療如氣喘之發(fā)炎性疾病。

核受體具有三個獨立領域I，II和II。領域I和II藉由與其它轉(zhuǎn)錄錯合物之因子調(diào)整轉(zhuǎn)錄活性；領域II包括DNA-結(jié)合；領域III為配體結(jié)合領域。領域II為核受體族內(nèi)最保護之區(qū)域，其獨特特點為四對螯合二個鋅原子之半胱胺酸，形成一種「鋅指狀物」結(jié)構(gòu)。三個核受體領域在不同構(gòu)件間能夠官能交換。例如，雄激素受體DNA-結(jié)合領域能夠融合于雌激素受體之配體結(jié)合領域，產(chǎn)生之AR-ER嵌合型受體能夠以結(jié)合于雌激素而調(diào)整雄激素響應基因。

在核配體族構(gòu)件間DNA-結(jié)合領域之胺基酸序列同種性，使得能夠經(jīng)由低迫切性核甘酸-探針篩選而確認此族之新構(gòu)件。人類基因組計劃亦促進新穎核受體新穎基因編碼之確認。目前，頃確認并編序數(shù)打核受體，但其配體尚需確認。近來，經(jīng)由自人類和鼠細胞變性寡核甘酸篩選同本生成一種新穎核受體，由于其在主體中到處存在之表現(xiàn)型式，所以命名為遍在受體(″UR″)。頃發(fā)現(xiàn)UR形成具RXR受體之雜二聚體，并結(jié)合于具序列圖：AGGTCANNNNAGGTCA(SEQIDNO：1)(″DR4″)之雙絞DNA。含DR4之促進劑能夠以培養(yǎng)細胞中之UR和RXR雜二聚體活化。

LXRa，另一種核受體族之新穎構(gòu)件，頃于最近同本生成。胺基酸序列分析顯示其在DNA-和配體結(jié)合領域中與UR之同種性大于80％。LXRamRNA之表現(xiàn)受限于肝臟和一些其它組織。LXRa頃經(jīng)確認為一種膽固醇7α-羥化脢基因之轉(zhuǎn)錄活化劑，并在膽固醇異化中扮演重要角色。

近來其它與核受體交互作用之核蛋白頃經(jīng)由酵母二雜混篩選技術確認，其中為核受體之共活化劑和共壓抑劑，例如，SRC1，2，3和Grip1。這些蛋白質(zhì)與核受體以配體-獨立方式交互作用。此性質(zhì)有用于設立配體-受體交互作用之生化檢驗。

頃發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中所述之類固醇衍生物經(jīng)由結(jié)合于UR或LXRa而調(diào)整轉(zhuǎn)錄活性，因此能夠用于由此類受體產(chǎn)生之失調(diào)，如動脈粥狀硬化治療。

發(fā)明概述

一個本發(fā)明之觀點系關于化學式(I)之類固醇衍生物：