[發明專利]嘧啶并[6,1－a]異喹啉－4－酮的衍生物

無效

• 申請號: 00806771.6
• 申請日: 2000-03-29
• 公開（公告）號: CN1348452A
• 公開（公告）日: 2002-05-08
• 發明（設計）人: A·W·牛津;D·杰克
• 申請（專利權）人: 韋爾納利斯有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;C07D498/04;A61K31/553;A61P11/00;//;23900;22100);26700;23900)
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐曉峰

技術領域

本發明涉及嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的衍生物以及它們作為磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制劑的用途。更具體地說，本發明涉及嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮的2-苯氧基衍生物以及它們在醫學中的用途例如作為具有抗炎性能的支氣管擴張藥。

背景技術

在環APM(cAMP)作為次級信使存在的所有細胞中，cAMP的胞內濃度通過與其形成和降解有關的兩個過程加以調節。細胞外表面上的膜結合受體的刺激(例如通過β-腎上腺素受體激動劑)導致腺苷酸環化酶激活而從ATP產生cAMP。細胞中存在的磷酸二酯酶可通過將其水解為腺苷一磷酸(AMP)而降低cAMP的濃度。

在象哮喘這樣的疾病中，與伴隨的支氣管縮小和炎癥過程有關的主要細胞受到cAMP的抑制性控制。III型磷酸二酯酶的抑制劑升高cAMP的胞內濃度，導致支氣管平滑肌松弛，而IV型磷酸二酯酶的抑制劑抑制破壞性介質從促炎細胞中釋放。因此，原則上，聯合PDE?III/IV抑制劑應當具有期望的β-腎上腺素受體激動劑加上吸入的抗炎類固醇的作用，這兩類藥物是目前在治療嚴重哮喘中的支柱藥物。另外，聯合PDE?III/IV抑制劑通過吸入給藥應當達到與β-激動劑加上吸入的類固醇類似的有益效果，且應當是對哮喘和其他呼吸疾病的、沒有類固醇的不希望的糖皮質激素作用諸如骨質疏松和生長發育障礙的、不尋常的有效治療方式。

PDE?III/IV抑制劑的可能的不利作用(例如：惡心和嘔吐、胃酸分泌、心血管作用諸如心收縮力增加、血管舒張和潛在的致心律不齊活性)應當是可通過利用吸入將化合物直接釋放到肺部而避免的。我們期望該物質是作用持久、沒有刺激性并具有不會令人厭惡到對病人的順從性產生任何不利影響的味道。

具有PDE?III/IV抑制活性并已知具有抗高血壓的血管舒張活性的嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮衍生物的實例是曲喹新(9，10-二甲氧基-3-甲基-2-基亞氨基-2，3，6，7-四氫-4H-嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮)，它由De?Souza等在醫藥化學雜志27?1470-1480(1984)中和在GB-A-1597717中記載。

如De?Souza等和GB-A-1597717中的描述，曲喹新具有寶貴的藥理學性能，并可對患有例如呼吸疾病的人受治療者給藥。但是，由于它的苦味和體外數據顯示的其不很理想的作用持久性使得它不適合通過吸入給藥。

發明內容

現已發現有可能設計某種是PDE抑制劑的嘧啶并[6，1-a]異喹啉-4-酮衍生物，它具有相對曲喹新的更長的持續作用時間和其他有用性能諸如改善的口味。

按照本發明的第一個方面，提供了通式I化合物：

其中：

R¹和R²各自獨立地表示C_1-6烷基或C_2-7?；?/p>

X表示OCH₂或基團CR³R⁴，其中R³和R⁴各自獨立地表示氫原子或C_1-3烷基；

R⁵表示氫原子或C_1-3烷基、C_2-3鏈烯基或C_2-3炔基；

R⁶表示氫原子或C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、C_2-6炔基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基或C_2-7酰氨基；

R⁷和R⁸各自獨立地表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、C_2-6炔基、C_2-7?；_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基或C_3-6環烷基；

R⁹表示氫或鹵原子或羥基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_2-6鏈烯基、C_2-6炔基、C_2-7?；?、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基或C_3-6環烷基；

或其鹽；