[發(fā)明專利]提高抗腫瘤制劑療效的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00806565.9
• 申請(qǐng)日: 2000-04-24
• 公開（公告）號(hào): CN1352561A
• 公開（公告）日: 2002-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·M·皮韋爾;D·F·西爾弗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 健康研究股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K33/24
• 分類號(hào): A61K33/24;A61K38/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 陳劍華

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及癌癥治療領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及通過促進(jìn)化療期間血細(xì)胞比容來提高化療制劑治療實(shí)體瘤的效果。

發(fā)明背景

抗腫瘤制劑

雖然癌癥治療獲得了許多進(jìn)展，但實(shí)體瘤仍然難于治療。結(jié)果，許多患者發(fā)展至癌癥晚期，常規(guī)治療一般無(wú)效。因此，正在研究新穎類型癌癥藥物的抗癌癥活性。近年來，人們對(duì)鉑配位化合物產(chǎn)生了濃厚的興趣(Rosenberg等人，1969，Nature，222：385-386)。在結(jié)構(gòu)上，該化合物是一種復(fù)合體，中心為鉑原子，周圍圍繞著順式或反式不同排列的氯原子和氨基。以鉑為基礎(chǔ)的多種制劑化療法已成為晚期卵巢癌患者首選的手術(shù)后治療法(American?Cancer?Society，1995，F(xiàn)acts?andFigures)。順氯氨鉑(順式二胺二氯鉑)和碳鉑〔1，1-環(huán)丁烷基二羧基二胺鉑(II)〕是細(xì)胞毒性鉑配位化合物的例子，它們可用于治療各種惡性腫瘤。已知對(duì)癌癥細(xì)胞具有細(xì)胞毒素作用的其他鉑化合物包括1，4-和1，2-二氨基環(huán)己烷鉑(iV)復(fù)合物(美國(guó)專利5434256號(hào))。

雖然鉑化合物可用來抗惡性腫瘤，但是在治療過程中腫瘤產(chǎn)生的抗藥性限制了該化合物的應(yīng)用。鉑抗腫瘤的許多具體機(jī)制還沒有完全了解。由于沒有詳細(xì)的鉑細(xì)胞毒性機(jī)制的資料，難于克服腫瘤對(duì)順氯氨鉑的抗性問題，也因此難于提高鉑及其他抗腫瘤制劑的療效。

實(shí)體瘤含有充分氧合細(xì)胞和含氧量低細(xì)胞兩種細(xì)胞群。缺氧通常發(fā)生在離血液供應(yīng)最遠(yuǎn)的細(xì)胞中，這些細(xì)胞繁殖緩慢，但是也對(duì)抗癌藥物較有抗性。例如，數(shù)據(jù)表明，含氧量低細(xì)胞對(duì)順氯氨鉑的細(xì)胞毒作用的抗性比氧合細(xì)胞更大(Herman等人，1988，Cancer?Research，48：2342-2347；Melvic等人，1988，Radiat.Res.，114：489-499；Grau等人，1988，Radiother.Oncol.，13：301-309)。因而，腫瘤對(duì)抗癌制劑具有抗性的一個(gè)機(jī)制可能歸因于這些腫瘤細(xì)胞的缺氧狀態(tài)。

常觀察到的一些副作用如腎毒性、耳毒性和腎中毒限制了鉑化合物的療效。貧血也是鉑治療的一種常見副作用。順氯氨鉑治療后特別常見貧血，患者常常需要輸血。雖然順氯氨鉑治療后出現(xiàn)貧血的原因可能是多方面的，但是發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞生成素水平降低，因此紅細(xì)胞生成素不足看起來是重要的。已報(bào)道順氯氨鉑治療或其他化療之后給予重組人紅細(xì)胞生成素對(duì)逆轉(zhuǎn)與這些治療有關(guān)的貧血有效(Abels?1992，Seminars?in?Oncilogy，19：29-35)。

紅細(xì)胞生成調(diào)節(jié)劑

本世紀(jì)之初便第一次提出了存在著調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成即產(chǎn)生紅血球的激素。從那以后，有利于紅細(xì)胞生成的體液調(diào)節(jié)的資料繼續(xù)增加。這導(dǎo)致了紅細(xì)胞生成素(EPO)的純化和其氨基酸序列的測(cè)定以及最終導(dǎo)致了人類EPO基因的克隆(Jacobs等人，1985，Nature，313：806-810；Lin，1985，Proc.Natl.Acad.Sci.，82：7580-7584；Lin，美國(guó)專利4403008號(hào))。重組EPO的純化在Lai等人的美國(guó)專利4667016號(hào)中有描述。

EPO是調(diào)節(jié)紅血球循環(huán)水平的主要激素。天然EPO在胎兒時(shí)期由肝產(chǎn)生，成人主要由腎產(chǎn)生。通過基因工程技術(shù)產(chǎn)生重組EPO涉及用EPO編碼基因轉(zhuǎn)化的宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)產(chǎn)物的表達(dá)。與許多細(xì)胞表面和分泌性蛋白質(zhì)相似，EPO也是糖基化的。糖基化通常有兩種類型：O連接的寡糖結(jié)合于絲氨酸或蘇氨酸殘基，而N連接的寡糖結(jié)合于天冬酰胺殘基。從人尿得到的EPO含有三個(gè)N連接寡糖鏈和一個(gè)O連接寡糖鏈，它們占了糖蛋白總分子量的40％。對(duì)應(yīng)于不同糖基化水平的不同同工型EPO已有所描述(Elliott等人，1995，EP?0640619A1)。

EPO通過與EPO受體結(jié)合而發(fā)揮其作用。EPO受體的激活產(chǎn)生了幾種生物學(xué)效應(yīng)，包括刺激增殖、刺激分化和抑制凋亡(Liboi等人，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1990，11351)。EPO受體還能被激動(dòng)劑如EPO突變體和類似物、肽和抗體激活。除了EPO外，也已鑒定以其他具有EPO類似活性的化合物。例如，已報(bào)道從腎細(xì)胞癌中鑒定到一種分子對(duì)紅血球生成具有EPO類似作用，但是其免疫學(xué)性質(zhì)與EPO不同(Sytkowski等人，1979)。其他的紅血球生成刺激物包括過渡金屬的水溶性鹽(Brugnara等人，美國(guó)專利第5369014號(hào))。