[發明專利]被糖基取代的1,4－苯并硫雜吖庚因－1,1－二氧化物衍生物,其制備方法,含有這些化合物的藥物和其用途

無效

• 申請號: 00806073.8
• 申請日: 2000-03-23
• 公開（公告）號: CN1346352A
• 公開（公告）日: 2002-04-24
• 發明（設計）人: W·福里克;H·格魯姆比克;H·赫伍爾;H－L·沙夫爾
• 申請（專利權）人: 阿文蒂斯藥物德國有限公司
• 主分類號: C07D281/10
• 分類號: C07D281/10;A61K31/55
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 劉明海

本發明涉及取代的1，4-苯并硫雜吖庚因-1，1-二氧化物衍生物，其生理上耐受的鹽和生理功能衍生物。

1，4-苯并硫雜吖庚因-1，1-二氧化物衍生物和其用于治療高脂血和動脈粥樣硬化和高膽固醇血中的用途已經有描述[參見PCT申請PCT/GB?95/01884，公開號WO?96/05188]。

本發明的目的是獲得其他對高脂血顯示治療作用的化合物。特別是，該目的包括發現與現有技術的化合物相比，在更低劑量能夠引起更高的膽汁酸分泌的新化合物。

因此，本發明涉及式I化合物

其中

R¹是甲基，乙基，丙基，丁基；

R²是H，OH；

R³是糖殘基，二糖殘基，三糖殘基，四糖殘基，其中這些糖殘基，二糖殘基，三糖殘基或四糖殘基非強制性地被糖保護基一取代或多取代；Z是-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-NH-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-O-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-(C＝O)_m，共價鍵；n是0或1；m是0或1；和其藥學上耐受的鹽和生理功能衍生物。

優選的式I化合物是其中一個或多個基團具有如下意義的化合物：

R¹是乙基，丙基，丁基；

R²是H，OH；

R³是糖殘基，二糖殘基，其中這些糖殘基或二糖殘基非強制性地被糖保護基一取代或多取代；Z是-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-NH-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-O-，-(C＝O)_n-C₀-C₁₆-烷基-(C＝O)_m，共價鍵；n是0或1；m是0或1；和其藥學上耐受的鹽。

特別優選的式I化合物是其中一個或多個基團具有如下意義的化合物：

R¹是乙基，丁基；

R²是H，OH；

R³是糖殘基，其中這些糖殘基非強制性地被糖保護基一取代或多取代；Z是-(C＝O)_n-C₀-C₄-烷基，共價鍵；和其藥學上耐受的鹽。

因為其與起始化合物或基礎化合物相比具有更高的水溶性，藥學上耐受的鹽特別適合于藥用。這些鹽必須具有藥學上耐受的陰離子或陽離子。本發明化合物合適的藥學上耐受的酸加成鹽是無機酸，如鹽酸，氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，磺酸和硫酸，以及有機酸，如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡糖酸，乙醇酸，異硫羰酸，乳酸，乳糖酸，馬來酸，蘋果酸，甲磺酸，琥珀酸，對甲苯磺酸，酒石酸和三氟乙酸的鹽。作為醫用，氯鹽是特別有用的。合適的藥學上耐受的堿鹽有銨鹽，堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(如鎂鹽和鈣鹽)。

與非藥學上耐受陰離子的鹽也包括在本發明的范圍內，作為制備或純化藥學上耐受鹽的中間體，和/或用于非治療，例如體外應用。

本文所用的術語“生理功能衍生物”指本發明化合物的任何生理上耐受的衍生物，例如對哺乳動物，例如人給藥時能夠(直接或間接)形成這類化合物或其活性代謝物的酯。

本發明另一方面是本發明化合物的前藥。這類前藥可以在體內代謝給出本發明的化合物。這些前藥本身可以是活性的或非活性的。

本發明化合物也可以以各種多晶型存在，例如非晶型和晶狀多晶型。本發明的所有多晶型都包括在本發明的范圍內，并且是本發明的一個方面。

下面，所有稱為“式(I)化合物”的都涉及上述式(I)化合物，和其鹽，溶劑化物和如本文所述的生理功能衍生物。