[發明專利]作為神經激肽－1受體拮抗劑的N－(2－苯基－4－氨基－丁基)－1－萘羧酰胺類化合物

無效

• 申請號: 00805623.4
• 申請日: 2000-04-03
• 公開（公告）號: CN1345307A
• 公開（公告）日: 2002-04-17
• 發明（設計）人: P·R·貝恩斯坦
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07C255/57
• 分類號: C07C255/57;C07D295/12;A61K31/275;A61P11/00;A61P25/00;A61P1/00;A61P29/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷,姜建成

背景

哺乳動物的神經激肽包含一類發現存在于外周和中樞神經系統中的肽類神經遞質。三種主要的神經激肽是P物質(SP)、神經激肽A(NKA)和神經激肽B(NKB)。至少NKA還存在N-末端伸展形式。對于這三種主要神經激肽已知至少存在三種受體類型。基于它們對神經激肽激動劑SP、NKA和NKB的相對選擇性，這些受體分別被分為神經激肽1(NK₁)、神經激肽2(NK₂)和神經激肽3(NK₃)受體。在外周中，SP和NKA定位在C-傳入感覺神經元中，這些神經元的特征在于是非有髓神經末梢，稱作C-纖維，通過這些神經元的選擇性去極化或C-纖維的選擇性刺激釋放出SP和NKA。C-纖維位于氣道上皮，并且已知速激肽會誘導深度效應，其顯然與在哮喘中觀察到的多種癥狀平行。速激肽的釋放或引入在哺乳動物氣道中產生的效應包括：支氣管收縮、微血管滲透性增高、血管舒張、粘液分泌增加和肥大細胞的激活。所以，速激肽參與哮喘中觀察到的病生理學和氣道超反應性；而阻斷已釋放速激肽的作用可以有效治療哮喘及有關癥狀。

發明概述

本發明涉及被氨基丁基基團N-取代的萘羧酰胺類化合物、含有這些化合物的藥物組合物、它們的應用及其制備方法。這些化合物可以拮抗內源性神經肽速激肽(稱作神經激肽)，特別是在神經激肽1(NK1)受體的藥理學作用。這些化合物適用于任何需要這種拮抗作用的時候。因此，此類化合物在那些P物質參與其中的疾病的治療中具有價值，例如哮喘、焦慮、抑郁、嘔吐和有關病癥的治療。

本發明的N-取代萘羧酰胺類化合物表現出高度的NK1受體拮抗活性。發明詳述

按照本發明提供式(I)的化合物：

???????R¹R²N-CH₂CH₂-CHAr¹-CH₂-NR³-CO-R⁴????(I)其中：R¹是氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、芳基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷氧基羰基或芳基羰基；任何上述基團被任選取代；R²是氫或C_1-6烷基；或R¹或R²相連構成任選取代的嗎啉代環；Ar¹是被鹵素一-或二-取代的苯基；R³是氫或C_1-6烷基；R⁴是任選取代的萘-1-基；及其可藥用鹽。

當R¹是任選取代的C_2-6烷基(例如乙基或丙基)、C_2-6烯基(例如丙烯基)、C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)和C_1-6烷酰基(例如乙酰基或丙酰基)時，適合的取代基包括：鹵素，例如氯、溴或氟；硝基；氰基；羥基；C_1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；氨基；C_1-6烷基氨基，例如甲基氨基或乙基氨基；二-C_1-6烷基氨基，例如二甲基氨基；三氟甲基；羧基；氨基甲酰基(NH₂CO-)；C_1-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基；二-C_1-6烷基氨基甲酰基，例如二甲基-氨基甲酰基；C_1-6烷酰基，例如乙酰基；巰基；C_1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基；C_1-6烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺酰基或乙基亞磺酰基；C_1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基或乙基磺酰基；氨磺酰基；C_1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基；C_3-8環烷基，例如環丙基、環戊基或環己基；環丁基、芳基；或雜芳基。

當R¹是取代甲基時，適宜的取代基是：C_3-8環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；芳基；或雜芳基。