[發(fā)明專利]應(yīng)用血管肽酶抑制劑治療心絞痛

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00805543.2
• 申請(qǐng)日: 2000-03-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1347321A
• 公開(kāi)（公告）日: 2002-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·R·鮑維爾;H·H·霍爾茲格雷菲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 布里斯托爾－邁爾斯斯奎布公司
• 主分類號(hào): A61K31/55
• 分類號(hào): A61K31/55
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 邰紅

????????????????????發(fā)明背景

近幾年來(lái)，專利和技術(shù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了某些化合物的單一分子既具有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制活性又具有中性內(nèi)肽酶(EC24.11；NEP)抑制活性。令人感興趣的是，這些化合物可用作心血管藥物，特別是在治療高血壓、充血性心力衰竭和腎臟疾病方面。這些化合物也稱為血管肽酶抑制劑、雙重金屬蛋白酶抑制劑、NEP/ACE抑制劑或ACE/NEP抑制劑。

Omapatrilat就是這樣一種血管肽酶抑制劑，它目前正在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。Omapatrilat的化學(xué)名稱為：[4S-[4α(R^*)，7α，10aβ]]-八氫-4-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-5-氧代-7H-吡啶并[2，1-b][1，3]硫氮雜(thiazepine)-7-羧酸，其結(jié)構(gòu)式為：。Robl在美國(guó)專利5,508,272中公開(kāi)了Omapatrilat、其制備及其在治療心血管疾病中的應(yīng)用。

BMS?189,921是另一個(gè)目前正進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的血管肽酶抑制劑。BMS?189,921的化學(xué)名稱為[S-(R^*，R^*)]-六氫-6-[(2-巰基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-氮雜-1-乙酸，其結(jié)構(gòu)式為：。Karanewsky等在美國(guó)專利5,552,397中公開(kāi)了BMS?189,921、其制備及其在治療心血管疾病中的應(yīng)用。

????????????????????發(fā)明概述

本發(fā)明涉及應(yīng)用血管肽酶抑制劑治療和/或減輕心絞痛癥狀。用于這種治療的優(yōu)選血管肽酶抑制劑是omapatrilat或其藥學(xué)上可接受的鹽、BMS189,921或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其混合物。最優(yōu)選應(yīng)用omapatrilat。

根據(jù)本發(fā)明，可單獨(dú)應(yīng)用一種或聯(lián)合應(yīng)用多種血管肽酶抑制劑治療心絞痛。也可將一種或多種所述血管肽酶抑制劑與已知的治療心絞痛有效的一種或多種藥學(xué)上的活性藥物聯(lián)合應(yīng)用。這類藥物包括長(zhǎng)效硝酸酯類、β-腎上腺素能阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗血小板藥物等。所述聯(lián)合治療可應(yīng)用含有一種或多種所述血管肽酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種其它抗心絞痛藥物的單一劑型、同時(shí)給予各活性藥物的相應(yīng)劑量、或根據(jù)交錯(cuò)時(shí)間表給予每種活性藥物的相應(yīng)劑量。

????????????????????附圖簡(jiǎn)述

圖1是顯示血管肽酶抑制劑omapatnlat對(duì)分離的大鼠心臟灌注模型低速灌注性局部缺血30分鐘后的Frank-Starling斜率的影響的曲線圖。

圖2是顯示選擇性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑福辛普利拉對(duì)相同的分離的大鼠心臟灌注模型的Frank-Starling斜率的影響的曲線圖。

????????????????????發(fā)明詳述

通常心絞痛被描述為胸骨下胸部不適感，如緊迫感、沉悶感、壓迫感或燒灼感。其特征為是非局灶性的-也就是說(shuō)，患者不能用手指指出癥狀部位。這種不適可放射到左肩或左臂、或放射到頸部和頜部。部分病人以更不典型的術(shù)語(yǔ)描述其心絞痛，例如銳痛，“氣痛”，僅頜部、牙齒、前臂或背部不適，或起始于上腹部并向胸部放射的不適。部分病人將其描述為沒(méi)有明確不適的呼吸短促，這種癥狀稱為等于心絞痛的呼吸困難(angina-equivalent?dyapnea)。

當(dāng)心肌需氧量升高到通過(guò)增加冠狀動(dòng)脈血流不能滿足其需要的水平時(shí)就會(huì)發(fā)生心絞痛，通常是由于一支或多支心外膜冠狀血管動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄病變引起。因此，通常因?yàn)轶w力勞累或情緒緊張引起心絞痛。大多數(shù)穩(wěn)定型心絞痛患者能夠確定預(yù)計(jì)可引起不適的具體活動(dòng)或情況；爬坡或急走是常見(jiàn)的情況。某些用力閾值(effortthreshold)變化因素不常見(jiàn)。此外，在寒冷氣候下、飯后或清晨進(jìn)行活動(dòng)更可能引起心絞痛。部分病人述說(shuō)將胳膊高舉過(guò)頭的活動(dòng)很容易產(chǎn)生不適。在部分心絞痛病人中的可變的心絞痛用力閾值提示，冠狀血流的動(dòng)態(tài)變化(例如，由于冠狀血管舒縮張力間歇性增加)有助于限制血液的固定性動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄。穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作通常逐漸開(kāi)始并持續(xù)2到10分鐘。通常經(jīng)休息或舌下含服硝酸甘油可迅速緩解不適。

緊張引起的心絞痛也發(fā)生于某些患有嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄、左心室肥厚或缺乏明顯冠狀動(dòng)脈狹窄的肺動(dòng)脈高壓患者。在這些情況下，即便是正常的冠狀動(dòng)脈血流也可能滿足不了心肌需氧量增高的要求。心絞痛也可發(fā)生于有嚴(yán)重左心室膨大的患者，特別是伴有舒張期冠狀動(dòng)脈灌注壓降低如晚期主動(dòng)脈回流時(shí)。