[發明專利]氙治療神經中毒的用途

有效

• 申請號: 00804892.4
• 申請日: 2000-03-08
• 公開（公告）號: CN1359296A
• 公開（公告）日: 2002-07-17
• 發明（設計）人: 克里斯蒂安·佩策爾特;沃爾夫岡·J·科克斯
• 申請（專利權）人: 阿加公司
• 主分類號: A61K33/00
• 分類號: A61K33/00;A61P25/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 林曉紅

本發明涉及氙治療神經中毒的用途。特別地，本發明涉及這樣的氙用途，其中神經中毒是由于神經遞質過量而引起的。

不受控神經遞質釋放，特別是谷氨酸、去甲腎上腺素和多巴胺的釋放是許多急性和慢性腦中毒，也稱為神經中毒的原因。這些神經遞質通過誘導編程性細胞死亡(受控細胞死亡)殺死被感染的神經元和/或通過形成具有毒性效應的氧自由基而間接地通過它們的代謝物殺死被感染的神經元。不受控神經遞質的釋放取決于多種內因和外因，這種釋放導致被感染的組織內神經毒素的濃度急劇升高。舉例來說，谷氨酸或多巴胺釋放的增加可能導致急性顱腦創傷。還觀察到作為對腦部缺氧的反應的神經遞質釋放的增加，例如在中風(局部缺血)或其它缺氧狀況，特別是嬰兒出生期間。藥物濫用是神經遞質釋放被擾亂的另一個原因。對某些精神分裂癥的形式，緊張導致的精神分裂癥復發(急性發作)也伴隨著神經遞質釋放的增加。最后，在帕金森病中，神經遞質平衡的長期偏移，特別是多巴胺平衡的長期偏移也在腦部的多個區被觀察到。多巴胺釋放的增加及由此形成的自由基也同樣在此出現。用細胞培養物和動物試驗進行的各種研究證明了神經遞質的釋放，特別是作為缺氧的結果。

舉例來說，向小鼠的黑質單側注入多巴胺神經毒素6-羥基多巴胺導致同側的紋狀體中的多巴胺單側缺失，可以證明多巴胺缺失區中的實驗誘導的局部缺血導致的損傷要小于腦部其它區的損傷。該結果表明多巴胺參與局部缺血導致的紋狀體細胞死亡(Clemens和Phebus，Life?Science，第42卷，第707頁及以下各頁，1988)。

同樣可以證明在腦部局部缺血時，多巴胺從紋狀體中大量釋放(Kan等，Anest.-Analg.，第80卷，第1116頁及以下各頁，1995)。

詳細研究了在腦部局部缺血期間神經遞質的釋放，神經遞質看起來對興奮毒素性的神經死亡起關鍵性作用。舉例來說，Kondoh等，Neurosurgery，第35卷，第278頁及以下各頁，1994證明神經遞質的釋放及代謝的變化可以反應局部缺血期間的細胞代謝的變化。在實驗誘導中風的試驗動物紋狀體內的細胞外多巴胺濃度的增加得到了很好的證明。

過量多巴胺對神經元損傷的貢獻可從多巴胺拮抗劑在局部缺血模型中的保護神經元的能力得出(Werling等，Brain?Research，第606卷，第99頁及以下各頁，1993)。在細胞培養物中，多巴胺通過對氧化磷酸化的負面作用首先導致紋狀體神經元的編程性細胞死亡，而不損傷細胞(ATP/ADP比保持不變)。然而，而如果它的作用和線粒體功能的最小抑制相結合，多巴胺的神經毒性效應將顯著增加(McLaughlin等，Journal?of?Neurochemistry，第70卷，第2406頁及以下各頁，1998)。

除了對神經元的直接的缺氧毒性之外，缺氧所產生的緊張，特別是出生時導致多巴胺釋放的增加從而導致大腦對多巴胺能調節的負面條件反射。這意味著即使孩子看上去在缺氧出生期未受傷害地存活，他們在長大后有易于驚厥和癲癇癥狀的趨勢。

藥物濫用是神經遞質釋放被擾亂的另一個原因。特別是如果藥物如設計藥(designer?drugs)(例如搖頭丸等)或海洛因)被吸食及苯丙胺類服用過量，用藥者將顯示基于神經遞質釋放增加的神經中毒和經常的痙攣素質的病征。

神經遞質調節的復雜損傷也是精神分裂癥的原因。精神分裂癥患者經常在很長一段時期內是無癥狀的，但他們具有精神分裂癥自發地發作的傾向，這種發作很明顯是由緊張誘導的多巴胺釋放所引發的，即使是很小的緊張狀況。這里所說的是緊張型精神分裂癥。基于神經遞質釋放增加的其它神經精神病是抑郁癥和吉勒德拉圖雷綜合征(“抽動穢語綜合征”)。

最后，目前已發現帕金森病的病因之一在于多巴胺調節和多巴胺代謝。在帕金森病中，紋狀體內的多巴胺能神經元受到特別的損傷。文獻表明帕金森病是由后外側下丘腦及黑質的被感染區中的多巴胺過量引起的。在這一區發現許多神經元，它們失去了它們的功能性，但沒有失去活力。這些被稱作“孤兒神經元”的神經元連續釋放具有病理效應的量的神經遞質。

除了用多巴胺前體做制劑的帕金森病和精神分裂癥外，迄今為止還沒有治療方法集中在降低危險細胞環境內的多巴胺濃度。

因此，需要降低或防止神經遞質例如多巴胺、谷氨酸或去甲腎上腺素的不受控的釋放對神經元的損傷作用的制劑。本發明的目的是提供這種制劑，其可以在上述和其它領域有應用。

該目的通過獨立權利要求1、15和17所定義的主題物質而實現。本發明其它有利的實施方案和方面從從屬權利要求、說明書及附圖中得到。