[發(fā)明專利]苯丙氨醇衍生物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00803869.4
• 申請(qǐng)日: 2000-02-12
• 公開（公告）號(hào): CN1340043A
• 公開（公告）日: 2002-03-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿奇薩拉奧·賽杜里;杰斐遜·W·蒂利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 霍夫曼－拉羅奇有限公司
• 主分類號(hào): C07C233/80
• 分類號(hào): C07C233/80;C07C235/40;C07C317/44;C07C323/60;A61K31/167;A61P29/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 趙仁臨

血管細(xì)胞粘著分子-1(VCAM-1)，免疫球蛋白(Ig)超基因家族中的一員，表達(dá)在激活的而不是靜止的內(nèi)皮上。表達(dá)在包括循環(huán)的淋巴細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和單核細(xì)胞而不是嗜中性白細(xì)胞的許多細(xì)胞類型上的整合素VLA-4(α4β1)是VCAM-1的主要的受體。VCAM-1或VLA-4的抗體能夠阻斷這些單核白細(xì)胞以及黑素瘤細(xì)胞對(duì)體外激活的內(nèi)皮的粘附。(兩者之中)任一蛋白的抗體在幾個(gè)發(fā)炎的動(dòng)物模型中已經(jīng)有效地抑制白細(xì)胞浸潤和防止組織損傷?？筕LA-4單克隆抗體已經(jīng)顯示能夠阻斷T-細(xì)胞在輔劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中滲出，防止嗜曙紅細(xì)胞在氣喘模型中積聚和支氣管收縮，并且減少麻痹和抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎(EAE)中的浸潤?？筕CAM-1單克隆抗體已經(jīng)顯示能夠延長心臟同種異體移植物的存活時(shí)間。近來的研究證明抗VLA-4mAbs能夠防止非肥胖的糖尿病小鼠中的胰島炎和糖尿病，并且顯著地使結(jié)腸炎羊胡子草羅望子模型中的炎癥減弱。

因此，抑制含有α4的整合素例如VLA-4和VCAM-1之間相互作用的化合物可用作治療由慢性炎癥性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化(MS)、肺部炎癥(例如氣喘)和炎癥性腸病(IBD)所引起的炎癥的治療劑。

一方面本發(fā)明包括下式醇：其中X是式X-1所示的基團(tuán)其中：

R₁₅是鹵素、硝基、低級(jí)烷磺酰基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、羧基、低級(jí)烷基氨基磺?；⑷图?jí)烷基、低級(jí)烷硫基、羥基低級(jí)烷基、烷氧基低級(jí)烷基、烷硫基低級(jí)烷基、烷亞磺酰基低級(jí)烷基、烷磺酰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷亞磺?；⒌图?jí)烷?；?、芳?；?、芳基、芳氧基；

R₁₆是氫、鹵素、硝基、氰基、低級(jí)烷基、OH、全氟低級(jí)烷基或低級(jí)烷硫基；

或X是式X-2所示的基團(tuán)其中Het是含有1，2或3個(gè)選自N、O和S雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，或

Het是含有1，2，3或4個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的9-或10-元二環(huán)雜芳環(huán)；

R₁₅和R₁₆如上面X-1中所定義，以及

R₃₀是氫或低級(jí)烷基，p是0-1的整數(shù)；

或X是式X-3所示的基團(tuán)其中：

R₁₈是芳基、雜芳基，

R₁₉是取代的或未被取代的低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，以及

R₂₀是取代的或未被取代的低級(jí)烷?；蚍减；?/p>

Y是式Y(jié)-1所示的基團(tuán)其中：

R₂₂和R₂₃獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷亞磺?；?、低級(jí)烷磺?；?、低級(jí)烷酰基、鹵素或全氟低級(jí)烷基，R₂₂和R₂₃中至少一個(gè)不是氫，以及

R₂₄是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、芳基、硝基、氰基、低級(jí)烷磺?；螓u素；

或者Y是經(jīng)碳原子連接酰胺羰基的五或六元雜芳環(huán)的基團(tuán)Y-2，其中所述的環(huán)含有一個(gè)、兩或三個(gè)選自N、O和S的雜原子，所述環(huán)中一個(gè)或兩個(gè)原子獨(dú)立地被低級(jí)烷基、環(huán)烷基、鹵素、氰基、全氟烷基或芳基取代，至少一個(gè)所述的取代的原子與連接酰胺羰基的碳原子相鄰；

或者Y是下式所示3-7元環(huán)的基團(tuán)Y-3：其中：

R₂₅是低級(jí)烷基、未被取代的或者氟取代的低級(jí)鏈烯基，或者基團(tuán)R₂₆-(CH₂)_e-，

R₂₆是芳基、雜芳基、疊氮基、氰基、羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷磺?；⒌图?jí)烷亞磺?；?、全氟代低級(jí)烷?；?、硝基或者R₂₆是基團(tuán)-NR₂₈R₂₉；R₂₈是氫或者低級(jí)烷基；R₂₉是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；?、芳?；?、全氟代低級(jí)烷?；被?、低級(jí)烷磺?；⒌图?jí)烷氨基羰基、芳氨基羰基，

或者R₂₈和R₂₉一起形成選擇性地含有選自O(shè)、S和N的一個(gè)雜原子的4，5或6-元飽和碳環(huán)；環(huán)上的碳原子未被取代或被低級(jí)烷基或鹵素取代；