[發明專利]異黃酮衍生物的制備

無效

• 申請號: 00803816.3
• 申請日: 2000-02-15
• 公開（公告）號: CN1340048A
• 公開（公告）日: 2002-03-13
• 發明（設計）人: A·希頓;N·庫瑪
• 申請（專利權）人: 諾沃根研究有限公司
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;C07D311/38;C07D311/04;C07D311/56
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 唐偉杰

本發明涉及異黃酮的氫化方法及其產品。本發明還涉及從異黃酮的氫化產物進行植物雌性激素異黃酮代謝產物及衍生物的合成。

異黃酮代謝產物具有非常廣泛的重要生物學性質，包括雌性激素作用(WO98/08503)。從富含植物類異黃烷(例如大豆、小扁豆、豌豆和豆類)的人類志愿者的尿中可以分離得到異黃酮代謝產物。

盡管新近發現異黃酮代謝產物具有生物學活性，但到目前為止尚無適合于大規模合成這些代謝產物的方法。少數文獻報道了利用相應異黃酮的催化氫化或氫轉移還原合成這些代謝產物的方法。人們發現這些還原反應缺乏選擇性、控制起來很困難并且可以導致不同產品混合物的出現。

已有報道，5，7-二羥基異黃羊鹽的還原生成了異黃-2-烯、異黃-3-烯和異黃烷。單獨的化合物很難分離并且產率很低。用硼氫化鈉還原異黃酮是已知的，參見Adam?Major等人，Liebigs?Ann.Chem.(1988)555-558。然而，反應產率很低，一般不純，并且基本異黃酮環結構上的取代基需要加以保護使之不受金屬氫化物的影響。

通常需要層析來分離反應產物，并且所得到的異黃酮、異黃烷-4-醇、異黃烯和異黃烷的產率很低。層析過程非常乏味并且通常對于大規模反應來說是無法操作的。進一步地，改進產率和得自氫化反應產品純度的嘗試僅獲得了有限的成功，正如公開的結果所顯示的那樣，其具有很大的矛盾性。

文獻中所報道的在異黃酮氫化反應中所使用的溶劑包括N-甲基吡咯烷酮，參見Liepa，A.J.Aust.J.Chem.，1981，34，2647-55。然而，此溶劑不適合異黃酮代謝產物和衍生物的藥物制備，原因是N-甲基吡咯烷酮對眼睛有很強的刺激作用并可能致癌。進一步地，溶劑的高熔點使之在還原后的去除時極其困難。

在異黃烯的合成中，異黃烷-4-醇是關鍵的中間體，因此需要更有效和可靠地合成異黃烷-4-醇，或至少要比已知的那些方法更能被人們所接受。也需要異黃酮氫化的合成方法，所利用的藥用溶劑比那些先前報道過的溶劑更易為人們接受。因此，本發明的目標是克服或至少減輕一或多個前述方法中提及的缺點。本發明的另一個目標是合成新的異黃酮代謝產物和衍生物。

出人意料的是，本發明者發現了氫化反應的條件，這些條件能以極好的產率合成異黃酮衍生物。特別地，本發明者所發現的這些條件以極好的產率進行異黃酮的氫化并得到相對純的四氫異黃烷-4-醇產品，其在氫化反應時無需使用不適藥用的溶劑及花費較高的層析。

因此本發明提供了氫化式I化合物制備式II化合物的方法：其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈獨立為氫、羥基、OR₉，OC(O)R₉，OS(O)R₉，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，硫基，烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基或鹵素以及R₉為烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基或烷芳基，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈和R₉的定義同上。

本發明還提供了使式II化合物脫水制備式III化合物的方法，該方法任意地包括脫保護或轉化步驟：其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇和R₈獨立為氫、羥基、OR₉，OC(O)R₉，OS(O)R₉，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，硫代，烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基或鹵素以及R₉為烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基或烷芳基。

本發明還提供了氫化式I化合物制備式IV化合物的方法：其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈和R₉的定義同上。