[發明專利]炔基磺酰胺硫醇TACE抑制劑

無效

• 申請號: 00803028.6
• 申請日: 2000-01-27
• 公開（公告）號: CN1337947A
• 公開（公告）日: 2002-02-27
• 發明（設計）人: J·I·萊文;J·M·陳
• 申請（專利權）人: 美國氰胺公司
• 主分類號: C07C323/49
• 分類號: C07C323/49;C07C327/06;C07D295/12;C07F9/53;A61K31/18;A61P19/02;A61P37/00;C07C309/42;C07C309/87
• 代理公司: 上海專利商標事務所
• 代理人: 沙永生

(1)技術領域

本發明涉及炔芳基磺酰胺硫醇作為TNF-α轉化酶(TACE)的抑制劑。本發明中的化合物在由TNF-α介導的疾病中十分有用，這些疾病如，類風濕性關節炎、骨關節炎、膿毒癥、艾滋病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化、克羅恩氏病和退化軟骨喪失癥。

(2)背景技術

TNF-α轉化酶(TACE)會催化膜結合的TNF-α前體蛋白形成TNF-α。TNF-α是一種促炎性細胞因子，它被認為在下列病癥中起主要作用：類風濕性關節炎[Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents?1998，8(5)，531；Grossman，J.M.Branhn，E.J.Woman’s?Healthl997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613.]，膿毒性休克[Mathison等.J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke等.J.Exp.Med.1992，175，91.]、移植排斥[Piguet，P.F.；Grau等.J.Exp.Med.1987，166，1280.]、惡病質[Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505.]、厭食癥、發炎[Ksontini，R.；Mackay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.]、充血性心力衰竭[Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.；等.Circulation，1995，92(6)，1479.]、后局部貧血重灌注傷害、中樞神經系統炎癥、腸炎、抗胰島素[Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等.Science，1993，259，87.]和HIV感染[Peterson，P.K.；Gekker，G.；等.J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，533]，另外，它被證明有良好的抗腫瘤特性[Old，L.Science，1985，230，630.]。例如，對抗TNF-α抗體和轉基因動物的研究表明，阻止TNF-α的形成能夠抑制關節炎惡化[Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.?1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic?Updates17(8月)，au197-M2Z.]。近來，這項發現已被延用到人類身上，并被記載在“TNF-αin?Human?Diseases(人類疾病中的TNF-α)”，Current?Pharmaceutical?Design(現代醫藥設計)，1992，2，662。

預期TACE的小分子抑制劑對多種病癥的治療會有潛在的應用。雖然多種TACE抑制劑已公知，但許多這些分子是肽或者類肽化合物，這使得它在運用時會在生物利用率和藥物動力學方面遇到難題。另外，許多這些分子作為基質金屬蛋白酶特別是MMP-1的強力抑制劑是無選擇性的。在MMP抑制劑的臨床試驗中，人們認為抑制MMP-1(膠原酶1)會造成關節疼痛[Scrip，1998，2349，20]。所以用能長期發揮作用的、選擇性的、可口服生物利用的非肽TACE抑制劑治療上述疾病是極為需要的。