[發(fā)明專利]手性化合物L(fēng)－高苯丙氨酸酯及其鹽的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00136947.4
• 申請(qǐng)日: 2000-12-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1361098A
• 公開(kāi)（公告）日: 2002-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊登貴;閻慶金;尹應(yīng)武;李冬升
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海門(mén)慧聚英力醫(yī)藥化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/12
• 分類號(hào): C07C271/12;C07C271/44;C07C269/06;A61P9/12
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及下式的手性化合物L(fēng)-高苯丙氨酸酯及其鹽(1)的制備方法：其中：R表示未取代或任選由羥基或鹵原子單至三取代的C₁-C₁₀烷基，或表示未取代或任選由鹵原子、C₁-C₅烷基或C₁-C₅烷氧基單至三取代的苯基或萘基。X表示Cl、Br、I或HSO₄。

式(1)L-高苯丙氨酸酯及其鹽手性化合物，例如L-高苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽，是可以用來(lái)制備血管緊張素(ACE)抑制劑類藥物的重要原料。它是目前世界上約20種抗高血壓新藥的共同中間體，例如一方面可以直接用于制造如Benazepril·HCl，Lisinopril·HCl，Temocapril·HCl，Cliazapril·HCl等，另一方面可以通過(guò)制成雙勝肽化合物(NEPA)來(lái)制造多種抗高血壓藥物如Sprirapril.HCl，Delapril，Imidapril.HCl，Quinapril等。

L-高苯丙氨酸及其衍生物的制備方法在(專利)文獻(xiàn)中已有報(bào)道(參見(jiàn)，例如JP-A?63-145256，US5663171，US5066801，US4666906，US4439364及其中引述的文獻(xiàn))。主要的方法有兩種：(1).采用手性拆分試劑對(duì)外消旋高苯丙氨酸及其衍生物進(jìn)行拆分，此方法雖然可以得到高光學(xué)純度(e.e％≥98.5)的產(chǎn)品，但由于此方法工藝復(fù)雜，成本高，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；(2).以2-氧代-4-苯基丁酸酯為原料，在手性催化劑存在下進(jìn)行不對(duì)稱加氫還原，此方法生產(chǎn)成本低，但高光學(xué)純度(e.e％)較低，最高只只能達(dá)到95％左右，產(chǎn)品無(wú)法藥物合成所需的e.e％≥98.0％的指標(biāo)。

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明者作了深入細(xì)致的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用最廉價(jià)的原料-甘氨酸和苯乙烯為基本原料，利用手性催化劑，例如臺(tái)灣專利發(fā)明第101441號(hào)(楊登貴：新膦基配體及其在不對(duì)稱合成上之用途)公開(kāi)的手性催化劑，進(jìn)行不對(duì)稱合成，可以得到高光學(xué)活性的L-高苯丙氨酸酯及其鹽，于是完成了本發(fā)明。

本發(fā)明的目的是提供一種合成高光學(xué)活性的L-高苯丙氨酸酯的方法。

具體地說(shuō)，本發(fā)明方法包括如下反應(yīng)步驟：(a).將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽化合物低溫下進(jìn)行肟化反應(yīng)，生成N-羥基亞胺基氯代乙酸酯(Chloroximidoacetate?Ester)(3)；(b).在有機(jī)堿存在下，將(3)與苯乙烯進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)生成異噁唑啉(Isoxazoline)(4)；(c).在手性催化劑存在下，將(4)加壓氫化得到式(1)手性化合物。

所得的式(1)手性化合物通過(guò)常規(guī)的方法中和，例如，采用加氨水的方法，可以獲得相應(yīng)的L-高苯丙氨酸酯。其反應(yīng)路線如下：

反應(yīng)步驟(a)是將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽反應(yīng)制備式(3)化合物。其中甘氨酸酯可以是其未取代的C₁-C₁₀烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、辛酯等，或被1-3個(gè)鹵原子或羥基取代的C₁-C₁₀烷基酯如氯甲酯、氯乙酯、氯丙酯、氯丁酯、氯辛酯、羥基乙酯、羥基丙酯、羥基丁酯、甲氧基乙酯、甲氧基丙酯、甲氧基丁酯，優(yōu)選甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，特別優(yōu)選是乙酯；或是其未取代的苯基酯、萘基酯，或被1-3個(gè)鹵原子、C₁-C₅烷基或C₁-C₅烷氧基或它們的混合體取代的苯基酯或萘基酯如氯代苯基酯、氯代萘基酯、甲基苯基酯、二甲基苯基酯、三甲基苯基酯、甲基萘基酯、甲氧基苯基酯、二甲氧基苯基酯或甲氧基萘基酯等。

甘氨酸酯的加成鹽是藥物化學(xué)合成上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫鹽，碘化氫鹽等，優(yōu)選鹽酸鹽。

起始原料甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)是有機(jī)合成化學(xué)中已知的原料或通過(guò)本身已知的有機(jī)合成方法可以獲得的。

步驟(a)所用亞硝酸鹽可以是亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或亞硝酸鈣，優(yōu)選亞硝酸鈉。用量一般為甘氨酸酯1-10倍，優(yōu)選2-5倍。

反應(yīng)溫度一般控制在-60至0℃。

反應(yīng)步驟(b)是在適合的稀釋劑中，在有機(jī)叔胺存在下，將苯乙烯與化合物(3)進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)生成異噁唑啉(4)。