[發明專利]用于鎮痛、麻醉或治療藥物依賴性的制劑

無效

• 申請號: 00132672.4
• 申請日: 2000-11-22
• 公開（公告）號: CN1353990A
• 公開（公告）日: 2002-06-19
• 發明（設計）人: 康宇紅;沈希光
• 申請（專利權）人: 南寧楓葉藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/529
• 分類號: A61K31/529;A61P25/04;A61P25/30
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 過曉東

本發明涉及一種以替曲朵辛(也稱為河豚毒素)或蛤蚌毒素為主要活性成分的制劑，臨床上應用包括但不限于全身給藥鎮痛和戒毒。

替曲朵辛屬于小分子非蛋白的高活性神經毒素，主要存在于河豚魚的卵巢、肝臟和血液中，其它部分含量極微。替曲朵辛也在其它動物甚至海藻中發現，包括蜥蜴，加州蠑螈，虎蝦魚，藍環章魚等。

替曲朵辛以及蛤蚌毒素(saxitoxin)是高選擇性的鈉離子通道阻斷劑，可以同鈉離子通道的部分由α亞單位的SS1和SS2外端受體位點組成的部位結合。令人驚奇的是，這些長效鈉離子通道阻斷劑可以提供長效強力的鎮痛和麻醉作用而又不會產生明顯的副作用(董慶濱等，中國專利申請號00124517.1；庫寶善等，中國專利申請號0012518.X，申請日都為2000年9月18日)。

替曲朵辛化學名是：八氫-12-(羥甲基)-2-亞氨基-5，9：7，10d-二甲橋-10αH-[1，3]二橋氧并[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-戊醇，分子式為C₁₁H₁₇N₃O₈，分子量：319.27，而其結構式為：

替曲朵辛的結構特征是：僅有一個碳環，一個胍基，六個羥基和一個半醛糖內酯基團。純的″替曲朵辛″是無色的結晶粉末。加熱到220℃結晶變暗沒有分解。″替曲朵辛″溶于酸性水溶液，不溶于水及有機溶劑。在水溶液中的Pka為8.76，屬????于堿性動物生物堿。在中性或弱有機酸性溶液中對熱相當穩定，在強酸和強堿性水溶液中迅速破壞。

本發明選用純度為96％以上的替曲朵辛為主藥，可以用中國專利申請00124516.3(于2000年9月18日申請)中公開的技術從河豚魚等生物組織中提取。

因為替曲朵辛在胃酸中容易分解，口服不被認為是理想的用藥途徑，所以本發明的制劑是以注射為主，具體而言是肌肉注射，但不局限于此。大多數的注射型制劑是溶液型的，而必須考慮的因素包括藥物的溶解性，穩定性和安全性等(畢殿洲，藥劑學第四版)。

本發明提供一種用于鎮痛、麻醉或治療藥物依賴性的制劑，其包含作為主要成分的一種與鈉離子通道的α亞單位的SS1和SS2外端受體位點結合的鈉離子通道阻斷劑以及醫藥上適當的載體和輔劑，其中所述的鈉離子通道阻斷劑為替曲朵辛及其類似物，優選為替曲朵辛。所述替曲朵辛類似物為河豚毒素、去水河豚毒素、胺基河豚毒素、甲氧基河豚毒素、乙氧基河豚毒素、脫氧河豚毒素或河豚酸。在本發明的制劑中，所述的替曲朵辛所占比例為5-100μg/毫升，最好是5-30μg/毫升。

所述的鈉離子通道阻斷劑還可以為蛤蚌毒素及其類似物。

在本發明的制劑中，所述的載體為無菌注射用水。所述輔劑包括酸性助溶劑、pH穩定劑和性能調節劑。所述的酸性助溶劑為以下其中之一種或以上：稀醋酸、稀鹽酸、檸檬酸溶液。所述的pH穩定劑為以下其中之一種或以上：醋酸鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽。所述制劑的pH值范圍在3.5-7.0，最好是在3.5-5.0。

在本發明的一個優選實施方案中，所述制劑按下述比例構成：15毫克替曲朵辛，1毫升0.5％稀醋酸，50毫升pH值為3.5的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，添加無菌注射用水至1000毫升。

在本發明的一個優選實施方案中，，所述制劑按下述比例構成：15毫克替曲朵辛，1毫升0.01mol/L鹽酸，50毫升pH值為3.5的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液，添加無菌注射用水至1000毫升。

在本發明的制劑中，所述的載體還可為無菌注射用水及丙二醇的混合溶液。

在本發明的一個優選實施方案中，所述丙二醇在制劑中所占體積的比例為10％-80％，最好為50％-60％。優選的是，所述制劑按下述比例構成：15毫克替曲朵辛，1毫升0.5％稀醋酸，600毫升丙二醇，添加無菌注射用水至1000毫升。

在本發明的制劑中，所述的性能調節劑可包括增黏劑、防腐劑、滲透壓調節劑、和滲透增強劑。所述增黏劑是聚乙烯醇、羥丙基纖維素甲醚或卡波姆。所述防腐劑是氯化苯甲烴銨、氯丁醇、醋酸汞苯、或硝酸汞苯。所述滲透壓調節劑是氯化鈉、甘露醇、或丙三醇。所述滲透增強劑是乙二醇、油酸、或烷基胺。

在本發明的制劑中，鈉離子通道阻斷劑與血管收縮藥、抗生素、類固醇或非甾體消炎藥組合。

以下將參考附圖進一步描述本發明，在附圖中：

圖1是替曲朵辛注射液(990120-1A)紫外鑒別圖。

圖2是替曲朵辛注射液(990120-2A)紫外鑒別圖。

圖3是替曲朵辛注射液(990120-3A)紫外鑒別圖。

圖4是替曲朵辛對照品紫外鑒別圖。