[發明專利]制備吡啶衍生物的方法

有效

• 申請號: 00128383.9
• 申請日: 2000-11-28
• 公開（公告）號: CN1297887A
• 公開（公告）日: 2001-06-06
• 發明（設計）人: H·希爾博特;F·霍夫曼－艾默瑞;G·瑞姆勒;M·羅杰斯－埃文斯;H·W·斯塔爾;P·沃得梅爾
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼－拉羅切有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74;C07D213/80
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 杜京英

本發明涉及以下通式化合物及其可藥用酸加成鹽的制備方法

其中

R¹是任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基取代的低級烷基或芳基；

R²和R^2’各自獨立地是氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或氰基；或

R²和R^2’可以一起是-CH=CH-CH=CH-，其可任選被低級烷基或低級烷氧基取代；

R³/R^3’各自獨立地是氫、低級烷基或與連接它們的碳原子一起形成環烷基；

R⁴是氫，低級烷基，-N(R⁵)₂,-N(R⁵)(CH₂)_nOH,-N(R⁵)S(O)₂-苯基，-N(R⁵)S(O)₂-低級烷基，-N=CH-N(R⁵)₂,-N(R⁵)C(O)R⁵或環狀叔胺基團

R⁵各自獨立地是氫、低級烷基、或芐基、其可任選被低級烷基取代；

R⁶是氫、羥基、低級烷基、-(CH₂)_nCOO-低級烷基、-N(R⁵)CO-低級烷基、羥基-低級烷基、氰基、-(CH₂)_nO(CH₂)_nOH、-CHO、或5-或6元雜環基，其可任選經由亞烷基連接，

X是-C(O)N(R⁵)-或-N(R⁵)C(O)-；

n是0-4。

式Ⅰ化合物及其鹽的特征在于有價值的治療性質。已經發現本發明化合物是神經激肽1(NK-1，物質P)受體拮抗劑。

最優選的適應癥是包括中樞神經系統疾病在內的那些疾病，例如通過給藥NK-1受體拮抗劑治療或預防某些抑郁癥，焦慮或嘔吐。

本發明目的是制備式Ⅰ化合物及其可藥用鹽的新方法。

在本說明書中使用下列定義的一般術語適用無論所述術語單獨使用還是結合使用的情況。

這里所用術語“低級烷基”指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等。

低級烷基優選是具有1-4個碳原子的烷基。

術語“低級烷氧基”指其中烷基如上定義并且與氧原子連接的基團。

術語“鹵素”指氟，氯，溴和碘。

術語“環烷基”指含有3-6個碳原子的飽和的碳環基團。

術語“環狀叔胺”指例如吡咯-1-基，咪唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，其可任選被低級烷基取代，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基；1-氧代-硫代嗎啉-4-基或1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。環狀叔胺優選哌嗪基和嗎啉基。

術語“芳基”意指單環或雙環芳香環，如苯基，芐基，萘基等。優選苯基。

術語“5-或6員雜環基”指例如吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，哌嗪基或哌啶基。

術語“可藥用酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸，如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，富馬酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對-甲磺酸等形成的鹽。

已知本發明式Ⅰ化合物及其可藥用鹽可以通過類似方法(EP1035115)制備，例如通過下列流程1和2所述方法制備：

在流程1中使用下列縮寫：

PivCl????新戊酰氯

THF??????氫呋喃

TMEDA????N,N,N’,N’-四甲基乙二胺

DIPEA????N-二異丙基乙胺

KHMDS????六甲基二硅氮烷鉀

??????????????????????流程1

其中各取代基定義如上。

??????????????????????流程2

其它取代基的定義如上。