[發明專利]建立ApoAI細胞靶標篩藥系統及篩選升HDL藥的方法

無效

• 申請號: 00125733.1
• 申請日: 2000-10-20
• 公開（公告）號: CN1350061A
• 公開（公告）日: 2002-05-22
• 發明（設計）人: 龔邦強;陸浩鈞
• 申請（專利權）人: 上海醫藥(集團)總公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

本發明涉及細胞靶標篩藥系統，具體涉及一種建立ApoAI細胞靶標篩藥系統及篩選升HDL藥的方法。

動脈粥樣硬化心腦血管疾病(如冠心病，中風)是中國和西方國家致死疾病中的主要殺手。其主要病因是高血清總膽固醇(Gordonet?al.1981；Stamler?et?al.1986；Pooling?Project?Research?Group1978；Anderson?etal.1987)。流行病學調查揭示，血清總膽固醇每增加1％，冠心病危險因素增加2％(NCEPR?1991)。臨床研究發現，降低血清膽固醇水平可以減少冠心病的發病率，阻滯動脈粥樣硬化的發展(LPCP?1984；Frick?1987)。膽固醇不溶于水，不能在血液里轉運。它們必需與脂蛋白結合才能在血液里運轉。人血液里有四種脂蛋白負責膽固醇的運載。它們是低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)，極低密度脂蛋白(VLDL)和中間密度脂蛋白(IDL)。在正常人中，三分之二的總膽固醇由LDL運載。LDL攜帶內源或外源膽固醇，穿過血管壁，進入內皮下(subendothelium)。在內皮下，LDL膽固醇被氧化成氧化型LDL膽固醇，并通過清道夫受體被巨噬細胞以膽固醇酯的形式在細胞內積聚。大量膽固醇酯積聚在巨噬細胞內形成了泡沫細胞。積聚了大量膽固醇酯的泡沫細胞沉積在血管內皮下，形成了動脈粥樣硬化斑塊核心。資料表明，由LDL運載的膽固醇是導致動脈粥樣硬化冠心病的主要根源(Goldstein1989；Vega?1986；Innerarity?1990；Rauth?1992)。所以LDL膽固醇被稱為壞膽固醇。膽固醇引起的動脈粥樣硬化不但是冠心病的主要根源，同時也是腦血管疾病，如腦血栓形成，中風的重要病因。此外人腦細胞內積聚的高膽固醇酯還可能和老年性癡呆癥的形成有關。體內膽固醇來源有內源和外源。外源膽固醇來自于飲食，內源膽固醇是自體合成的結果。內源膽固醇合成亢進和家族性高膽固醇血癥在西方國家較為普遍。這種疾病必須通過藥物控制。在美國，40％以上的成年人的LDL膽固醇(壞膽固醇)含量超過正常水平。由于膽固醇在形成心腦血管疾病中的重要作用，近十多年來，美國及歐洲藥廠都把其抗動脈粥樣硬化藥的研究和開發放到降低血清總膽固醇及LDL膽固醇上。這些藥中療效最顯著的有Merck藥廠的Zocor和Warner-Lambert/Parke-Davis去年上市的Lipitor。這些藥的作用機理都是抑制人體膽固醇合成的關鍵酶HMG-COA-還原酶。雖然HMG-COA-還原酶抑制藥能顯著的降低血清總膽固醇，防止、阻止及降低動脈粥樣硬化和冠心病發病，發展和死亡，但它只能減少內源性膽固醇合成及降低家族性高膽固醇血癥引起的冠心病的發展或惡化。對于治療外源性膽固醇增多引起的動脈粥樣硬化，對于消除已進入巨噬細胞內的膽固醇和抑制由此導致的動脈粥樣硬化形成，對于去除動脈粥樣硬化斑塊中積聚的膽固醇，使動脈粥樣硬化血管回復正常，則作用不大或無能為力。換句話說，目前歐美市場流行的抑制內源性膽固醇生成藥物不能從根本上治療廣義的動脈粥樣硬化心腦血管疾病。