[發(fā)明專利]一種抗腫瘤的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物及其藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00124864.2
• 申請(qǐng)日: 2000-09-20
• 公開（公告）號(hào): CN1311183A
• 公開（公告）日: 2001-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊旭清;楊振云;尹應(yīng)武;崔維川;楊金力;王敬尊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 楊旭清
• 主分類號(hào): C07C229/76
• 分類號(hào): C07C229/76;C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 隆天國(guó)際專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 楊淑媛,鄭霞

本發(fā)明涉及一種新穎的抗腫瘤鉑類衍生物，特別是涉及一種新穎的抗腫瘤的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物；本發(fā)明還涉及所述的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物的制備方法及含有所述雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物的藥物組合物；本發(fā)明還進(jìn)一步涉及所述的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

自1969年B.Rosenber發(fā)現(xiàn)順式二氯二氨鉑具有抗腫瘤以來，順鉑(Cisplatin)作為鉑類抗癌藥已廣泛用于臨床，對(duì)于泌尿生殖癌、鼻咽癌、頭頸癌、肺癌等多種癌癥療效顯著，但毒副作用嚴(yán)重。腎毒、神經(jīng)毒、耳毒、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)限制了藥劑量和長(zhǎng)期用藥。作為第二代鉑類抗癌藥的卡鉑(Carboplatin，又名碳鉑)其抗癌譜與順鉑相似，藥效略遜于順鉑，并有交叉抗藥性，毒副作用雖然明顯低于順鉑，但骨髓抑制依然存在，且其在水中穩(wěn)定性較差。因此尋找高效、低毒、廣譜的鉑類抗癌藥劑的研究一直十分活躍。

據(jù)報(bào)道，近年來已有多種新鉑類抗癌藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如異丙鉑(Isoplatin)、草酸鉑(Oxaliplatin)、奧馬鉑(Ormajplatin)、樂巴鉑(Lobapatin)、恩絡(luò)鉑(Enloplatin)、增尼鉑(Zeninplatin)，以及L-NDOP,DWA-2114A,CI-973等。這些新鉑類化合物雖然多數(shù)與順鉑無交叉抗藥性，但抗腫瘤株大致與順鉑相同，無更廣的抗癌譜，水中穩(wěn)定性亦較差。在毒性方面多數(shù)低于順鉑，有些仍表現(xiàn)出明顯的腎毒、神經(jīng)毒及骨髓抑制。因此，均未進(jìn)入臨床應(yīng)用。至于口服有效的鉑類抗癌藥物，至今尚未見報(bào)道。一類更有效、更低毒且在水中穩(wěn)定的鉑類藥物是人們所需求的。

本發(fā)明者對(duì)鉑類化合物進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)，雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物能夠克服上述缺陷，具有高效、低毒且在水中穩(wěn)定的性能，從而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。

因此，本發(fā)明的首要目的是提供一種能克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷的新穎的抗腫瘤的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物；

本發(fā)明的另一目的是提供一種用于制備雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物的方法；

本發(fā)明的再一目的是提供一種含有作為活性組分的所述雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物的抗腫瘤的藥物組合物：

本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供所述雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物，其特征在于，它具有下式(Ⅰ)：

式中：R¹和R²可相同或不同，其獨(dú)自表示氫、C_1-12烴基、鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、酰基、磷酰基或磷酰氨基，

或者R¹與R²相互連接并與它們相連的碳原子一起形成含碳原子的3-12元飽和或不飽和的碳環(huán)。

優(yōu)選的是，所述的R¹與R²相互連接并與它們相連的碳原子一起形成含碳原子的3-6元的飽和碳環(huán)。

更優(yōu)選的是，所述的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物為雙1,1-環(huán)丙烷二羧酸二氨絡(luò)鉑或雙1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨絡(luò)鉑化合物。

最優(yōu)選的是，本發(fā)明提供下述式(Ⅱ)的雙1,1-環(huán)丁烷二羧酸二氨絡(luò)鉑化合物(下文中稱作雙環(huán)鉑)：

本發(fā)明還涉及用于制備雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物的方法，其特征在于，所述的衍生物具有下式(Ⅰ)：

式中：R¹和R²可相同或不同，其獨(dú)自表示氫、C_1-12烴基、鹵素、氨基、氰基、羥基、羧基、酰基、磷酰基或磷酰氨基；

或者R¹與R²相互連接并與它們相連的碳原子一起形成含碳原子的3-12元飽和或不飽和的碳環(huán)，

該方法為：

1)將卡鉑或卡鉑類物質(zhì)與下式(Ⅲ)的二羧酸配體衍生物

式中：R¹和R²的定義如上述式(Ⅰ)中所述

生成式(Ⅰ)的雙二羧酸二氨絡(luò)鉑衍生物；或

2)將式為(NH₃)₂PtX₂的二鹵二氨鉑

????????式中：X為Cl或I

與硝酸銀或硫酸銀于水溶液中反應(yīng)生成式為(NH₃)₂Pt(H₂O)₂(NO₃)₂的水合二氨鉑硝酸鹽；