[發明專利]新的喹諾酮羧酸的制備方法

無效

• 申請號: 00123446.3
• 申請日: 2000-08-16
• 公開（公告）號: CN1338455A
• 公開（公告）日: 2002-03-06
• 發明（設計）人: 王允才;陳榮業;董志軍;賁世軍;南海軍;于秉藩;趙成文
• 申請（專利權）人: 大連綠源實業有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 王達佐

本發明涉及喹諾酮羧酸的制備方法，特別涉及以多鹵代苯乙酮為原料制備喹諾酮羧酸的制備方法。

喹諾酮類抗感染藥物，由于其優異的性能，近年來得到人們廣泛地關注。喹諾酮羧酸是這類抗感染藥物重要的中間體，各種喹諾酮類藥物無不是以這些中間體為前體，再經過數步合成而衍生出。因此，合成這些喹諾酮羧酸在制備喹諾酮類藥物的過程中顯然非常重要。

業已報告多種合成喹諾酮羧酸的方法，如從2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸合成莫西羧酸，從五氟苯甲酸開始合成司氟羧酸，但是這些方法在收率上并未達到十分令人滿意之效果，因此，仍有改進之空間。本發明正在基于此而提出。

本發明的目的在于提供一種新穎的制備喹諾酮羧酸的方法，從原料多鹵代苯乙酮入手合成喹諾酮羧酸。本發明的方法步驟相對較少，可達到較為理想的收率。

本發明的制備式(I)喹諾酮羧酸的方法，

其中：R₁為H，鹵原子，氨基，

R₂為鹵原子，

R₃為氫，鹵原子，C₁-C₄烷氧基，CN，

R₄為C₃-C₆環烷基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基C₁-C₄烷基，

??C₁-C₄烷氨基C₁-C₄烷基，氫原子，包括步驟：i)將式(II)化合物

其中R₁，R₂，R₃的定義同上，R₇為鹵原子，

與碳酸酯反應得到式(III)化合物，

其中，R₈代表甲基或乙基；

ii)以式(III)化合物與原甲酸酯以及式(IV)化合物R₄NH₂反應得到式(V)化合物；

iii)將式(V)化合物在堿性條件下關環得到式(VI)化合物；

iv)將式(VI)化合物水解得到式(I)化合物。

在本發明的方法中，式(I)化合物中的R₁優選為氫，氟或氨基；R₂優選為氟或氯；R₃優選為氟，CN或OCH₃；R₄優選為環丙基，環己基。

(II)式化合物與碳酸酯的反應可用碳酸甲酯或乙酯進行，該反應通常在有機溶劑中，堿存在下進行。優選用碳酸酯本身作為溶劑，所用堿可選擇氫化鈉或醇鈉。

式(III)化合物與原甲酸酯的反應通常在乙酸酐存在下進行，反應后直接與式(IV)R₄NH₂反應得到式(V)化合物。

式(V)反應物的環化在堿性條件下有機溶劑中進行，溶劑優選使用DMF，堿則可選用無水碳酸鉀，從而得到式(VI)化合物。

關環后，用本領域常規方法得相應的喹諾酮羧酸酯水解為相應的式(I)化合物羧酸。

在本發明的方法，當R₁為NH₂時，可從R₁為鹵素相應的式(VI)化合物轉化，反應如示：

以下用具體實施例對本發明作進一步說明。實施例1?從2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮制備莫西羧酸制備2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基乙酸甲酯

將2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯乙酮80.6g(0.34mol)，碳酸二甲酯1000ml攪拌混合。在室溫下分批加入含量為50％NaH?50.0g(1.04mol)，加畢于80℃反應3h。將反應物小心倒入含有少量醋酸的冰水中，用乙醚萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥。蒸出乙醚，回收過量的碳酸二甲酯后，殘余物在甲醇中重結晶，得2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基-乙酸甲酯80.8g(0.274mol)，mp?50-53℃，收率80.6％。制備2-(2，4-二氯-5-氟-3-甲氧基苯甲酰基)-3-環丙胺基丙烯酸甲酯