[發(fā)明專利]2－甲氧基雌二醇的合成方法及其制品的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 00123346.7
• 申請日: 2000-11-30
• 公開（公告）號: CN1354184A
• 公開（公告）日: 2002-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王捷;李忠義;陳林生
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧衛(wèi)星生物制品研究所(有限公司)
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/565;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽智龍專利事務(wù)所
• 代理人: 孫吉秀

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及2-甲氧基雌二醇的合成方法及其制品的用途。

目前臨床治療腫瘤的方法大多是針對不同腫瘤采用不同的方法，并且絕大部分是針對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療。腫瘤生長需要血管為之提供養(yǎng)料并運(yùn)走代謝廢料，沒有血管腫瘤一般只生長到1-2mm。初級癌組織可分泌一些半衰期很短的促血管生成因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和堿性成纖維生長因子(bFGF)，此外癌細(xì)胞本身或刺激其他細(xì)胞產(chǎn)生半衰期相對較長的抑制血管生成因子。在初級癌組織部位，促血管生成的活性大于抑制血管生成的活性，表現(xiàn)為腫瘤的持續(xù)生長；而在外周癌轉(zhuǎn)移組織附近則相反，表現(xiàn)為癌轉(zhuǎn)移組織處于潛伏狀態(tài)。當(dāng)初級癌組織切除后，由于抑制血管生成因子的來源被去除，外周癌轉(zhuǎn)移組織便迅速生長。因此需要一種能專一抑制癌細(xì)胞生長的藥品，2-甲氧基雌二醇則屬于此類藥品。現(xiàn)有此類藥品的合成方法選擇性差、副產(chǎn)物多、分離困難、產(chǎn)率低、沒有實際生產(chǎn)意義。

本發(fā)明的目的在于提供一種選擇性強(qiáng)、產(chǎn)率高、工藝簡單、能阻斷或?qū)Ｒ恍砸种颇[瘤的血液供應(yīng)及營養(yǎng)來源，使實體腫瘤萎縮，凋亡壞死的2-甲氧基雌二醇的合成方法。

本發(fā)明的步驟如下：

1.用雌二醇作為原料，烷基、芳香基、酰基或取代硅基作保護(hù)基團(tuán)，生成雌二醇二取代醚；

2.用上述化合物與鹵素進(jìn)行加成取代反應(yīng)，在2-位獲得選擇性定向反應(yīng)物2-鹵代雌二醇二取代醚；

3.用上述化合物在低溫下先與正丁基鋰反應(yīng)，然后與二甲基甲酰胺反應(yīng)，加酸水解后得到2-醛基雌二醇二取代醚；

4.用上述化合物生成2-羥基-雌二醇二取代醚；

5.用上述化合物生成2-甲氧基雌二醇二取代醚，2-位取代基可以是碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、取代烯烴及取代胺基、烷基或取代烷基；

6.對上述化合物進(jìn)行催化加氫得到的終產(chǎn)物2-甲氧基雌二醇。

本發(fā)明的用途：

將2-甲氧基雌二醇作為單劑制備成注射液、口服膠囊或片劑，因其有專一的抗腫瘤血管再生的作用而用于治療實體腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和腦瘤等。

本發(fā)明的優(yōu)點：

用本發(fā)明方法合成2-甲氧基雌二醇，反應(yīng)定向選擇性進(jìn)行，產(chǎn)率高達(dá)25％，比文獻(xiàn)報導(dǎo)的現(xiàn)有產(chǎn)率3.5％高6倍，合成的2-甲氧基雌二醇同時具有阻斷或抑制實體腫瘤血管再生、血液供應(yīng)、及殺傷腫瘤細(xì)胞的雙重作用。

圖1：小鼠S180肉瘤對照組、治療組治療效果曲線圖。

實施例：(1)將0.5克雌二醇溶于50-200毫升無水吡啶中，在氬氣保護(hù)下，分批加入氫化鈉以及7ml芐基溴，0-50℃持續(xù)攪拌24小時，然后用乙醚提取，提取液干燥后濃縮，用硅膠柱層析純化得雌二醇二芐基醚，收率72％，溶點81-82℃；

(2)將上述化合物0.4克溶于乙酸四氫呋喃混合液中，滴加液溴，0℃以下條件下攪拌1小時，倒入冰水中，用有機(jī)溶劑提取，干燥濃縮后用硅膠柱層析純化，收率85％，溶點156-158℃；

(3)將上述化合物0.5克溶于15ml四氫呋喃中，在-78℃以下用氬氣保護(hù)，滴加正丁基鋰的正己烷溶液，攪拌2小時。加入5.5ml無水DMF后在-78℃以下繼續(xù)攪拌1小時。加入10ml?3N?HCL后，用有機(jī)溶劑提取，干燥濃縮后純化。收率79％，熔點145-147℃；

(4)將上述化合物5.0克溶于150ml二氯甲烷中，分批加入MCPBA和對甲基苯磺酸攪拌。10小時后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，有機(jī)相用10％亞硫酸鈉洗滌，然后再水洗，干燥濃縮，用硅膠純化。收率72％，熔點117-118℃；

(5)將上述化合物150毫克溶于無水DMF中，在氬氣保護(hù)下加入400mg無水碳酸鉀攪拌30分鐘，滴加碘甲烷后加入相轉(zhuǎn)移催化劑，繼續(xù)攪拌24小時，有機(jī)溶劑提取，干燥濃縮，用硅膠純化，收率75％。

(6)將上述化合物400mg與10％的鈀炭在50毫升四氫呋喃中加氫氫化。過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮至干為本發(fā)明的制品。殘留物用硅膠純化，收率97％，熔點188-190℃。

本發(fā)明用于抗腫瘤治療，效果明顯，現(xiàn)將動物試驗情況作一例證：

昆明鼠右上肢皮下接種S180肉瘤細(xì)胞2×10⁶個，待腫瘤體積長至100mm³左右時，將小鼠隨機(jī)分成兩組。一組作為對照，另一組口服2-甲氧基雌二醇20mg/kg/日，連續(xù)2周，以觀察在動物體內(nèi)抑制實體腫瘤血管生成的作用，結(jié)果如下：

???????????小鼠S180肉瘤治療效果