[發明專利]氟西汀腸溶微丸

有效

• 申請號: 00122209.0
• 申請日: 1998-04-24
• 公開（公告）號: CN1285189A
• 公開（公告）日: 2001-02-28
• 發明（設計）人: N·R·安德森;R·G·哈里森;D·F·利奇;P·L·奧倫
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61K9/36;A61P25/24
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 楊九昌

本發明屬于藥學領域，提供了抗抑郁藥氟西汀的優良腸溶制劑。

氟西汀(N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺)是一種抗抑郁藥，該藥物公開于例如美國專利4314081和4626549。氟西汀的作用基于其選擇性抑制中樞神經系統的神經元攝取5-羥色胺的能力。在美國及其它許多國家均將氟西汀用于治療抑郁癥、強迫觀念和行為疾患等。

在美國，現有的氟西汀藥物劑型包括膠囊和溶液劑，其中的氟西汀為鹽酸鹽的形式。在美國專利4314081(第16欄，52-55行)還公開了氟西汀類化合物的片劑。最近還公開了可分散片劑(參見EPO專利申請公開693281)。美國專利4847092要求了氟西汀的緩釋制劑。美國專利4444778(第6欄，10行以下)提供了5-羥色胺攝取抑制劑的片劑，該片劑是包衣的，從而可以延緩吸收和崩解“以便在較長的時間內提供持久的作用”。在WO?92/13452(控釋和緩釋-19頁)和美國專利5356934(第4欄)提供了R-氟西汀的制劑。關于S-氟西汀的類似教導參見美國專利5104899。

生產腸溶藥物制劑時，應使該產物在通過患者的胃時不發生變化，而當其離開胃進入小腸時可迅速溶解并釋放活性成分。這種制劑已應用了很長時間，通常是片劑或微丸的形式，其中的活性成分是在片劑或微丸的內部并包在薄膜或被膜即“腸溶包衣”中，所述腸溶包衣在酸性環境如胃中不溶，而在近中性環境如小腸中是可溶的。

在制備氟西汀的常規腸溶制劑中存在一些困難。具體地講，已發現氟西汀可與許多腸溶包衣反應形成溶解緩慢甚至不溶的包衣。在其它藥物如度洛西汀、去甲替林、去甲丙咪嗪、舍曲林(sertraline)和帕羅西汀(paroxetine)中也觀察到了與腸溶包衣的類似反應。

目前作為候選的抗抑郁藥進行臨床評估的度洛西汀是(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)2-噻吩丙胺，通常以其鹽酸鹽的形式使用。在美國專利5508276中要求了度洛西汀的腸溶包衣制劑，以防止該化合物在胃中發生酸降解。

現已發現，由于氟西汀的半衰期長，除每日給藥外的其它給藥方案也是有效的，對于維持給藥尤其如此。例如，Burke等，Psychopharmacol.Bull.，31(3)，524(1995)報道了在維持治療期間(即每日給藥8周后)，每周給藥60mg氟西汀鹽酸鹽和每天給藥20mg的效果相同。Montgomery等，Eur.Arch.Psychiatry?Clin.Neuroscience，244(4)，211(1994)報道了每兩周給藥120mg氟西汀治療復發的短暫抑郁時無效。Benazzi等，Pharmacopsychiatry，27(6)，246(1994)建議每周使用20mg氟西汀以減少性功能障礙副作用。盡管上述研究中使用一?；驍盗?0mg的膠囊以提供指定的治療，但在例如南非也使用60mg的氟西汀鹽酸鹽膠囊治療食欲過盛。

由于氟西汀的半衰期長，因此從表面上看無需制備氟西汀的長效制劑。然而雖然已證實高劑量的氟西汀是有效的，但可能會有副作用如惡心，這可能是由于服藥后的局部刺激或血漿濃度迅速增加所引起的。因此，現在認為能在最初平緩釋放氟西汀的高劑量(如60-120mg)氟西汀制劑將具有臨床優越性，即該制劑不僅可以方便有效地每周給藥一次，而且具有副作用少的優點。

因此，需要能夠在上述的維持治療中提供方便的單劑量而不產生增加的不利副作用的制劑。

本發明是在解決上述及其它問題的嘗試中完成的，并提供了優良的氟西汀腸溶制劑。

本發明提供腸溶氟西汀微丸，所述微丸含有a)由氟西汀和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)選擇性的隔離層；c)含有羥丙甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸溶層；d)選擇性的最外層。

本發明還提供生產腸溶氟西汀微丸的方法，所述方法包括a)提供由氟西汀和一種或多種可藥用賦形劑組成的核芯；b)選擇性地在核芯上涂覆一層含有一種或多種可藥用賦形劑的隔離層；c)涂覆含有HPMCAS和一種或多種可藥用賦形劑的腸溶層，其中HPMCAS以含水溶液或懸浮液的形式在流化床類型的裝置上進行涂覆；d)選擇性地涂覆最外層。