[發明專利]葉酸－多聚糖復合物，其制備方法和以該復合物為活性成分的藥物組合物

無效

• 申請號: 00115752.3
• 申請日: 2000-05-18
• 公開（公告）號: CN1095472C
• 公開（公告）日: 2002-12-04
• 發明（設計）人: 陸偉躍;劉敏;潘俊
• 申請（專利權）人: 上海復康醫藥科技發展有限公司;復旦大學
• 主分類號: C08B37/02
• 分類號: C08B37/02;A61K31/716;A61P35/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

本發明涉及葉酸與多聚糖的復合物及其制備方法，特別是涉及葉酸與右旋糖酐的復合物及其制備、以該復合物為活性成分的藥物組合物，以及該復合物在腫瘤治療中的應用。

自從提出特異性葉酸結合蛋白(FBP)概念[Johns?et?al：J?Clin?Invest1961；40：1684]以后，Rothenberg等人首先在人體細胞內發現FBP[ProcSoc?Expl?Biol?Med?1970；133：428.J?Clin?Invest?1971；50：717]，Lesli等人也從細胞膜中分離出FBP[Biochem?1972；11：1696]。而Antony等人通過對胎盤細胞的系統研究，明確提出了這種FBP在細胞膜上具備葉酸受體(FR)功能[J?Biol?Chem?1981；256(18)：9684]，并陸續系統地闡明了FR的生物化學特性[Blood?1992；79(11)：2807.Annu?Rev?Nutr1996；16：501]。FR是一種被錨在細胞膜中甘油磷脂酰肌醇(GPI)上的FBP，其可被GPI特異性磷脂酶C或D從細胞膜上切除[Lee?et?al：Biochem?1992；31：3236.Verma?et?al：J?Biol?Chem?1992；267(6)：4119]。FR較均勻散布于細胞膜表面，結合葉酸后，在促發劑作用下移入被膜小凹(coated?pits)或凹穴(coveolae)內集束[Mayor?et?al：Science?1994；264：1948]，隨之發生細胞內吞，將葉酸傳輸至胞內[Anderson?et?al：Science?1992；255：410]。

人的FR主要有三種異構形式，即FR-α、FR-β和FR-γ，其中FR-γ是一種表達在造血細胞上的分泌蛋白[Shen?et?al：Biochem1995；34：5660]。動物細胞表面也存在FR-1和FR-2異構體，FR-1主要表達在腫瘤細胞和腎細胞上，FR-2表達在肝細胞上。葉酸對細胞的親和性和密度具有一定調節作用，限制葉酸食用量，FR-1對葉酸親和性降低，但其在腫瘤細胞中密度增加，而在腎細胞中減少，FR-2則影響不大[Gates?et?al：Clin?Cancer?Res?1996；2：1135]。

隨著多數腫瘤細胞表面FR表達數目或活性顯著高于正常細胞的事實逐漸被揭示[Campbell?et?al：Cancer?Res?1991；51：5329.Coney?etal：Cancer?Res?1991；51：6125.Weitman?et?al：Cancer?Res1992；52：3396]。以葉酸介導靶向腫瘤細胞的研究得到了迅速發展。

葉酸作為FR配體與放射性核素直接或間接連接而成的復合物，在腫瘤影像診斷方面的動物實驗結果表明，腫瘤部位靶向效果顯著[Low?et?al：WO?96/36367?Nov.21，1996；USA?5688488?Nov.18，1997]。

葉酸間接與脂質體表面結合生成的葉酸-PEG-脂質體細胞培養結果表明，其靶向腫瘤細胞效果明顯好于PEG-脂質體或普通脂質體[Lee?et?al：J?Biol?Chem?1994；269(5)：3198.Wang?et?al：Proc?Natl?AcadSci?USA?1995；92：3318.Lee?et?al：Biochim?Biophys?Acta?1995；1233：134.Vogel?et?al：J?Am?Chem?Soc?1996；118(7)：1581.Thompson?et?al：WO97/31624?Sep.4，1997.陸偉躍等：上海醫科大學學報2000；27(1)：4]。