[發(fā)明專利]聚天冬酰胺順磁性金屬配合物及其制備方法和用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00114462.6
• 申請(qǐng)日: 2000-04-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1316273A
• 公開(kāi)（公告）日: 2001-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 卓仁禧;鄢國(guó)平;傅雁軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/34
• 分類號(hào): A61K47/34;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 武漢大學(xué)專利事務(wù)所
• 代理人: 康俊明

本發(fā)明涉及一類聚天冬酰胺順磁性金屬配合物及其它們的制備方法和用途，具體說(shuō)是以聚天冬酰胺為載體，側(cè)鏈含有肝或腫瘤的靶向基團(tuán)和開(kāi)鏈的或環(huán)狀的多氨多羧酸化合物的大分子配體與順磁性金屬離子作用形成的聚天冬酰胺順磁性金屬配合物。本發(fā)明屬于醫(yī)藥學(xué)、化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

磁共振成像是一項(xiàng)先進(jìn)醫(yī)學(xué)影像診斷技術(shù)，磁共振成像造影劑是這一技術(shù)的重要組成部分，可縮短成像時(shí)間，用來(lái)提高成像對(duì)比度和清晰度。(Chem.Rev.,1987,87,901)。

現(xiàn)在臨床常用磁共振成像造影劑如馬根維顯Magnevist(Gd-DTPA)在體內(nèi)存留時(shí)間短，不具有組織或器官選擇性或靶向性。目前國(guó)際上磁共振成像造影劑的重要研究方向之一是高分子化和器官、組織靶向性的造影劑(Radiology,1997,203,297)。其中器官靶向性造影劑可使造影劑富集于特定的器官或組織，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，從而實(shí)現(xiàn)靶向成像，提高成像對(duì)比度和清晰度，造影效果好，用藥量低，毒性小。這類造影劑主要用于肝、胃、肺、脾、腫瘤等器官或組織的造影。如國(guó)外已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親肝膽的造影劑Gd-EOB-DTPA,Gd-BOPTA,Gd-DPDP。

大分子造影劑，與馬根維顯等小分子磁共振成像造影劑相比，前者分子尺寸較大，透過(guò)毛細(xì)血管速率較慢，分子的旋轉(zhuǎn)速率較低，能提高弛豫率，減少用藥量，降低毒性。而且借助多糖、多肽、抗體、維生素等分子的特殊生化性質(zhì)可使造影劑富集于特定組織，從而實(shí)現(xiàn)靶向成像，提高成像對(duì)比度和清晰度。國(guó)外研究的大分子造影劑大多是將小分子磁共振成像造影劑偶聯(lián)到天然或合成的大分子載體上形成的，如白蛋白-Gd-DTPA，葡聚糖-Gd-DTPA，聚賴氨酸-Gd-DTPA以及以聚乙二醇單甲醚改性的聚賴氨酸-Gd-DTPA。

本發(fā)明的目的是：擬根據(jù)半乳糖、乳糖酸、維生素B₆簇化合物及其衍生物對(duì)肝臟細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和性，能被肝臟攝取；磺胺類化合物(如磺胺嘧啶、磺胺吡嗪)、卟啉類化合物或葉酸類化合物及其衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的親和性，能被腫瘤攝取的特點(diǎn)，(1)用靶向性化合物對(duì)非環(huán)狀或環(huán)狀的多氨多羧酸化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，通過(guò)酰胺鍵或其它類型的間隔基引入聚天冬酰胺側(cè)鏈，從而合成大分子配體；(2)將上述靶向性化合物和非環(huán)狀或環(huán)狀的多氨多羧酸化合物與聚天冬酰胺的側(cè)鏈共價(jià)鍵連，形成大分子配體，然后將大分子配體與順磁性金屬離子配合，期望獲得弛豫率高，親水性好，對(duì)肝、心血管系統(tǒng)或腫瘤具有靶向性的新一類實(shí)用大分子磁共振成像造影劑。聚天冬酰胺載體具有下式代表的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明的聚天冬酰胺順磁性金屬配合物是以分子量為200到300000的聚天冬酰胺為載體，其側(cè)鏈含有側(cè)鏈含有靶向基團(tuán)和開(kāi)鏈的或環(huán)狀的多氨多羧酸化合物的大分子配體與順磁性金屬形成的配合物，該配體具有式1代表的結(jié)構(gòu)：式1其中l(wèi),m,n,x,y是0,1,2,3,……；

R代表氧原子、硫原子、NH、O(CH₂)_nO、O(CH₂)_nNH(CH₂)_nO、O(CH₂)_nNH、NH(CH₂)_nO(CH₂)_nNH、NH(CH₂)_nN(CH₂)_nOH、NH(CH₂)_nNH、NH(CH₂)_nNH(CH₂)_nNH、NH(CH₂)_nN(CH₂)_nNH₂、NH(CH₂)_nN(CH₂)_nCH₃、或NH(CH₂)_nNH(CH₂)_nOA具有式2或式3代表的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：????????????????????????式2????????????????????????式3其中Q是氧原子、硫原子，NH或者N(CR³R⁴)X代表的基團(tuán)；