[發明專利]5－正丙基吡唑－3－甲酸乙酯的合成方法

無效

• 申請號: 00111402.6
• 申請日: 2000-01-01
• 公開（公告）號: CN1264703A
• 公開（公告）日: 2000-08-30
• 發明（設計）人: 張士英;吳達俊;孫榮奇;崔英杰;靳燕
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 華東理工大學專利事務所
• 代理人: 羅大忱,陳淑章

本發明屬于醫藥中間體的合成技術領域，涉及一種5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成方法。

5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯是吡唑并嘧啶酮類藥物的重要中間體，也可作為殺蟲劑、殺螨劑的中間體，它本身也具有潛在的促血清脂質減少的活性和抗動脈硬化等效應，在醫藥工業中有著十分重要的應用，許多文獻報導了5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯及其類似物的合成方法，一般該化合物的合成分二步進行，第一步先合成一種烯醇鈉鹽，第二步將鈉鹽與水合肼環合成目標化合物，例如：

(1)1945年在CA，40：65³中報導了鈉鹽的一種合成方法，Earl將草酸二乙酯與酮的混合物滴入金屬鈉的甲醇溶液中，攪拌4-6小時，放置過夜合成了類似物；

(2)1950年CA，44：8353c中Gruber等首次合成了本文中的鈉鹽，是將反應物在1小時左右滴至鈉與乙醇的溶液中，放置24小時，收率為35％；

(3)1984年CA，101，211032d，Seki等采用草酸二乙酯與酮的混合物滴入金屬鈉的乙醇溶液中，回流反應8小時，獲得了上述的鈉鹽類似物，收率約68％。

上述的這些方法的缺點是反應時間長，收率低，產物難以結晶。

1984年CA，101，211032d，Seki等同時報導了合成5-烴基吡唑-3-甲酸乙酯的方法，該方法將鈉鹽在冰水冷卻下，慢慢加入冰醋酸與水合肼，然后回流反應約8小時，產物用苯萃取。這步反應的缺點是反應時間長，收率低，溶劑苯毒性大，在蒸去溶劑時，產品顏色加深，影響了產品的質量。

本發明的目的在于克服現有技術的上述缺點，提供一種新的合成5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的方法。

本發明的構思是這樣的：

發明人發現，2-戊酮與草酸二乙酯的Claisen縮合反應，可以以金屬鈉取代堿性催化劑(如乙醇鈉或甲醇鈉等)，這是因為金屬鈉與草酸二乙酯中少量的乙醇(＜1％)發生反應生成乙醇鈉，乙醇鈉引發Claisen縮合反應，使反應開始，隨著反應的進行，不斷有乙醇生成，金屬鈉與生成的乙醇作用，生成具有催化作用的乙醇鈉，同時又消耗了生成的乙醇，使平衡向右移動。這樣不僅使收率提高，而且有利于產品的結晶。如果在反應體系中加入少量的乙醚、乙丙醚、異丙醚等低沸點的醚類溶劑，可使反應進行得更為溫和。

由于鈉鹽中存在吸電子的酯基，使α、γ碳上的正電性增加，有利于它和肼的親核取代和親核加成-消除反應的進行，又由于生成的是一個穩定的五元環，表明反應是比較容易進行的，通過對反應的跟蹤試驗，證實反應可在1小時內完成；

反應產物通過溶劑萃取進行純化，采用二氯甲烷、氯仿、苯、環己烷等為萃取劑，由于萃取產品后需蒸去萃取劑，產品的顏色易變深，故采用沸點較低的二氯甲烷作萃取劑。

所說的方法可在3～4小時內完成，操作十分方便，非常適合于工業化生產。

所說的合成方法主要包括如下步驟：

(1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成：

在裝有溫度計、回流冷凝管、滴液漏斗的三頸燒瓶中先加入草酸二乙酯，再迅速加入金屬鈉，慢慢滴加2-戊酮，使反應一直處于微沸狀態，反應0.5～1.5小時，反應液稍冷后有淺黃色固體析出，即為1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽，可采用無水乙醇重結晶進行純化，其反應式為：

反應時各物料的摩爾比為：

金屬鈉∶2-戊酮∶草酸二乙酯＝1∶(1～1.2)∶(1～1.5)；

在反應體系中可加入少量的乙醚、乙丙醚、異丙醚等低沸點的醚類溶劑，可使反應進行得更為溫和。

(2)5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯的合成：

將步驟(1)所得的鈉鹽置于設有回流冷凝管、滴液漏斗、溫度計的三頸燒瓶中，邊攪拌邊慢慢滴加冰醋酸至中性，再滴加85％(重量比)的水合肼，回流反應0.5～2小時，反應液用飽和碳酸鈉溶液中和至中性，用二氯甲烷萃取，萃取物用無水硫酸鈉干燥，回收二氯甲烷，得粗品，用乙醇重結晶，得白色針狀晶體，即為本發明所說的5-正丙基吡唑-3-甲酸乙酯，得率為71％以上。其反應式為：反應時各物料的摩爾比為：鈉鹽∶水合肼＝1∶(1～1.5)。

由上述公開的技術方案可見，本發明所說的方法克服了現有技術生產周期長，得率低的缺點，其總的收率可達60％以上，并可在3～4小時內完成，操作十分方便，非常適合于工業化生產。

以下將通過實施例對本發明的有關細節作進一步的說明。

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(1)1-乙氧羰基-3-氧代己烯醇鈉鹽的合成：