[發明專利]MYT1激酶抑制劑

在審

• 申請號: 00108199.3
• 申請日: 2000-05-10
• 公開（公告）號: CN1322719A
• 公開（公告）日: 2001-11-21
• 發明（設計）人: M·A·拉戈
• 申請（專利權）人: 史密絲克萊恩比徹姆公司
• 主分類號: C07D277/42
• 分類號: C07D277/42;C07D417/04;A61K31/426;A61K31/44;A61P35/00;A61P29/00;A61P17/06;A61P3/10;A61P7/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 王景朝,溫宏艷

本發明涉及膜締合酪氨酸和蘇氨酸激酶(“myt1激酶”)抑制劑，含有這種化合物的藥用組合物，以及鑒定所述組合物的方法和用所述組合物治療各種形式的癌癥和過度增殖疾病的方法。

進入有絲分裂是由促M期因子(MPF)啟動的，該因子是含有cdc2蛋白激酶和細胞周期蛋白B的復合物。正確調節MPF能確保有絲分裂只能在細胞周期的初期階段結束之后出現。在Tyr-15和Thr-14上對cdc2進行磷酸化，可以在分裂間隙(G1、S和G2)抑制所述活性。在G2-M過渡期，在Tyr-15和Thr-14位置上對cdc2進行脫磷酸化，使MPF能對其有絲分裂底物進行磷酸化。已知一個獨特的cdc-調節激酶家族(Weel)控制cdc?Tyr-15的磷酸化。最近報導了該家族的一個新成員Myt1是Thr-14和Tyr-15-專一性cdc2激酶，并證實它是cdc2/細胞周期蛋白B激酶活性的重要調節物(“科學”270：86-90,1995；“分子細胞生物學”，17卷：571,1997)。抑制cdc2的磷酸化作用對于進入有絲分裂的定時來說是重要的。研究已經證實，cdc2的提前激活會導致有絲分裂的徹底失敗和細胞死亡。Myt1的抑制預計能夠導致cdc2的提前激活，并因此能殺死快速增殖的細胞。另外，預計Myt1抑制作用能降低對傳統DNA破壞性化療的耐受性，因為避免細胞死亡的機制，涉及細胞周期G2期抑制作用，并在分裂之前修復DNA損傷。通過阻斷cdc2的Myt1抑制磷酸化作用，可以防止所述抑制作用。因此，強制細胞提前進入有絲分裂。

Myt1激酶是一種重要的細胞周期調節物，特別是G2/M期的調節物。因此，抑制劑有希望用于治療癌癥。現有的癌癥療法包括外科手術、輻射、和化療，這些方法通常在治愈這種疾病方面是不成功的。患者群體很大，例如，僅結腸癌一項在美國每年有160,000個新的病歷，并有60,000人死亡。在世界上每年新增600,000個結腸癌病歷，而肺癌患者的數量是結腸癌的兩倍。對大型固體腫瘤進行化療的最大的缺陷是大多數患者沒有反應。這是因為細胞周期調節和隨后的DNA損傷或有絲分裂器官、大多數有效化療劑靶的修復。Myt1激酶提供了一個介入點，該介入點位于腫瘤細胞產生抗性的機制的下游。Myt1的抑制本身是具有減弱腫瘤增殖的作用。此外，還可用于與傳統的化療法結合，以便克服抗藥性。

根據以上說明，有必要鑒定有效的myt1激酶抑制劑，用于治療各種適應癥，包括癌癥，這些疾病與本發明的受體相關。

本發明涉及由下面的式(Ⅰ)所表示的化合物，含有該化合物的藥用組合物和用該化合物拮抗myt1激酶受體的方法。

本發明提供了下面的式(Ⅰ)所示的化合物：式(Ⅰ)其中A表示共價鍵，或1,2、1,3或1,4-二取代芳香胺環，選自下列一組：其中R獨立地選自H、OMe、Cl、Br、F、NO₂和CN；n是1-4的整數；每一個X獨立地選自H、Br、CH₃、NO₂、CN和NR₁R₂；每一個Ar各自是視需要取代的苯基或視需要取代的五或六員雜環，包括選自N、O和S的一個或幾個雜原子；和R₁和R₂各自是H或C_1-4烷基，分支的或環狀的，視需要含有O或N。

本發明的優選化合物選自下列一組：二[2-(4-苯基-5-甲基)噻唑基]胺，二[2-(4-(2-吡啶基)噻唑基]胺，二[2-[4-(3-吡啶基)噻唑基)胺，N,N-二(5(3,4-二氯苯基)-2-噻唑基)胺，N,N-二(4-(4′-聯苯基)-2-噻唑基)胺，1,4-二(4-(4′-聯苯基)-2-噻唑基氨基)苯，1,3-二[4-(3-吡啶基)-2-噻唑基氨基]苯，1,4-二[4-氟苯基-2-噻唑基氨基]苯；和1,4-二(4-(4-甲氧基苯基)-2-噻唑基氨基)苯。