[發(fā)明專利]具有抗腫瘤活性的甘露－葡萄多糖的四糖重復(fù)單元的合成

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 00107722.8
• 申請(qǐng)日: 2000-05-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN1324798A
• 公開(kāi)（公告）日: 2001-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 寧君;朱玉亮;孔繁祚
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心
• 主分類號(hào): C07H3/06
• 分類號(hào): C07H3/06;C08B37/02;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明是關(guān)于有生物活性的、特別是涉及可用作抗腫瘤藥的、甘露-葡萄多糖的四糖重復(fù)單元的合成。

由微生物Microellobosporia?grisea中分離到一個(gè)甘露-葡萄多糖，這個(gè)多糖具有強(qiáng)的抗腫瘤活性，是由一個(gè)四糖重復(fù)單元組成的多糖(見(jiàn)K.Inoue等CarbohydrateResearch?114(1983)245-256；115(1983)199-208；123(1983)305-314)。此四糖由兩個(gè)甘露糖和兩個(gè)葡萄糖構(gòu)成，其結(jié)構(gòu)為：

這個(gè)四糖至今尚未有人合成。我們認(rèn)為，合成這個(gè)四糖不僅對(duì)研究寡糖結(jié)構(gòu)活性的關(guān)系很重要，而且這個(gè)四糖有可能作為新的抗腫瘤藥物。

本發(fā)明的目的在于采用新的思路，提供一種步驟簡(jiǎn)單、省時(shí)、省力的，可用作抗腫瘤藥物的甘露-葡萄多糖的四糖重復(fù)單元的合成方法。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：將四糖分成兩部分，即上圖中左方的三糖供體及右方的單糖受體。如下圖所示：R=酰基或烷基保護(hù)基??X=離去基團(tuán)??R’=氫原子或烷基

本發(fā)明的合成方法在于：1．以苯甲?；母事短侨纫阴啺孵?為糖基供體，以4,6-O-芐叉基-1,2-O-乙叉基保護(hù)的葡萄糖2為糖基受體，將糖基供體與糖基受體分別溶于二氯甲烷中，然后將二者混合，加入催化劑量的路易斯酸，在攪拌、室溫下反應(yīng)2-4小時(shí)，制備出雙糖3；將雙糖3的芐叉基經(jīng)酸水解移除，得到雙糖4；然后以苯甲?；事短侨纫阴啺孵?為糖基供體，以等摩爾比的雙糖4為糖基受體，將糖基供體與糖基受體分別溶于二氯甲烷中，然后將二者混合，加入催化劑量的路易斯酸，在攪拌、室溫下反應(yīng)2-4小時(shí)，制備出三糖5；將三糖5乙?；⑺崴庖瞥也婊⒃僖阴；玫饺?；將三糖7選擇性地移除1位乙?；?，然后按標(biāo)準(zhǔn)方法制成三糖的三氯乙酰亞胺酯8；

或用另一種方法合成三糖的三氯乙酰亞胺酯8，即以1,2:5,6-二-O-異丙叉基葡萄糖為起始物，首先與苯甲?；事短侨纫阴啺孵?偶聯(lián)得到雙糖，然后選擇性地水解移除5,6-異丙叉基得到10，再與1偶聯(lián)得到三糖11，接著酸水解移除1,2-異丙叉基，再乙酰化得到三糖，按標(biāo)準(zhǔn)方法制成三糖的三氯乙酰亞胺酯8；以上圖中??Bz=苯甲?；??Ac=乙?；?．2,3,6?；Ｗo(hù)的單糖烷基苷受體由4,6芐叉化的葡萄糖烷基苷12經(jīng)2,3位苯甲?；玫饺Ｗo(hù)的葡萄糖苷13，酸水解移除芐叉基得到14，然后選擇性6位苯甲?；玫絾翁鞘荏w15；式中???R=烷基或芳基???R’=?；?．將三糖供體8與單糖受體15溶于二氯甲烷中，在路易斯酸催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到保護(hù)的四糖16，按常規(guī)方法脫掉保護(hù)，得到四糖17；式中????R=氫原子或烷基或芳基??R’=?；??Bz=苯甲?；??Ac=乙?；?/p>

所述的路易斯酸為三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)或三氟化硼-乙醚絡(luò)和物(BF₃.Et₂O)。

以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。

實(shí)施例：三糖供體8的制備方法一

1．雙糖3(2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-α-D-mannopyranosyl-(1→3)-4,6-O-benzylidene-1,2-O-(R,S)-ethylidene-α-D-glucopyranose)的制備：

苯甲酰化的甘露糖三氯乙酰亞胺酯1(741毫克，1毫摩爾)溶于20毫升二氯甲烷中，得溶液A,4,6-O-芐叉基-1,2-O-乙叉基葡萄糖2(293毫克，1毫摩爾)溶于10毫升二氯甲烷中，得溶液B，將B與A混合得溶液C，向C中加入TMSOTf(20微升，0.23毫摩爾)，在室溫反應(yīng)二小時(shí)后，薄層色譜分析表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)液以10毫升二氯甲烷稀釋，用三乙胺中和，用水洗溶液，棄去水相，有機(jī)相在真空下抽干，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法精制，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)作為淋洗液淋洗，收集相應(yīng)組分，得到純的雙糖3?785毫克，產(chǎn)率：90％；熔點(diǎn)：140-145℃，比旋光度[α]_D+13°；

2·雙糖4(2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-α-D-mannopyranosyl-(1→3)-1,2-O-(R,S)-ethylidene-α-D-glucopyranose)的制備：