[發明專利]可控釋活性物質的阿片樣止痛藥

無效

• 申請號: 00104523.7
• 申請日: 2000-01-17
• 公開（公告）號: CN1270029A
• 公開（公告）日: 2000-10-18
• 發明（設計）人: J·巴托洛梅烏斯;J·貝青
• 申請（專利權）人: 格呂倫塔爾有限公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K9/22;A61K9/30
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 譚明勝

本發明涉及一種口服給藥的藥物制劑，從該制劑中可以控釋阿片樣止痛活性物質。

從現有技術中可以得知具有控釋活性物質的止痛藥的許多制劑。

尤其是EP-A-0647448由此已經描述了一種活性物質緩釋的止痛活性制劑，它由大量基質組成，所述的基質含有0.1-3mm直徑的控釋阿片樣止痛藥作為單一日劑量。適于這種目的的基質可以形成球狀體、微珠、小丸或顆粒。這類基質的制備要求相對完善的配制方法，諸如用于小丸的層粘連凝聚法或用于球狀體的擠壓/成球法。

另一方面，許多阿片樣活性物質在它們被制備時以晶體形式出現，使得存在一種直接使用它們的需求，即在藥物制備過程中不需要所規定的完善配制方法。

因此，本發明的目的是提供一種含有至少一種阿片樣活性物質的口服控釋制劑，其中可以直接使用在制備活性物質過程中獲得的晶體，即不需要完善的配制步驟。

按照本發明，通過提供控釋晶體形式的阿片樣止痛藥的口服給藥制劑可以達到這一目的，其中所述的晶體具有10μm-3mm的顆粒大小，它具有至少一種控釋包衣層。????

所述的晶體優選具有50μm-1mm的顆粒大小。

本發明的制劑含有至少一種晶形的阿片樣止痛藥作為止痛活性物質。可以使用的阿片樣止痛藥是二氫嗎啡酮、羥氫可待酮、嗎啡、羥甲左嗎喃、美沙酮、二氫可待因、可待因、二氫嗎啡、哌替啶、芬太尼、氰苯雙哌酰胺、丁丙諾啡、胺苯環己乙酯、曲馬多、其特定的鹽或其混合物。

特別優選將曲馬多、鹽酸曲馬多、嗎啡、鹽酸嗎啡和/或硫酸嗎啡用作止痛藥。

本發明制劑中的活性物質晶體可以是單晶或具有多晶結構。

除所述的阿片樣止痛藥外，本發明的制劑可以含有任意與阿片樣止痛藥表現出協同作用的非阿片樣止痛藥。這些非阿片樣止痛藥包括布洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、異丙基安替比林、對乙酰氨基酚、萘普生、醋炎痛(acematacin)、阿司匹林、安乃近及其鹽，優選它們的晶體形式。

本發明所用的制劑以控釋、優選緩釋所述的止痛藥為特征。

通過提供具有至少一種控釋包衣層的活性物質晶體可以達到這一目的。這種包衣層可確保所述的活性物質在所需期限內控釋或緩釋。與常規劑型、即那些沒有控釋包衣層的劑型相比，在這種方式中，能夠有目的地控制起作用的時間期限。優選盡力以這樣一種方式調整活性物質的釋放，使得需要將所述的制劑每日至多給藥兩次、優選僅給藥一次。

合適的包衣材料是任意的藥物上安全的包衣材料，它們對于本領域普通技術人員來說是公知的。優選將天然的、任意修飾的或合成的聚合物用作包衣材料。這些是聚合物，諸如纖維素醚類或丙烯酸樹脂類。特別優選的是：不溶于水的或水溶脹的纖維素衍生物，諸如烷基纖維素、優選乙基纖維素；或者不溶于水的丙烯酸樹脂，諸如聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，諸如它們的鹽類、酰胺類或酯類。

從現有技術中可以得知這些物質，例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang“Uberzogene?Arzneiformen”，Wissenschaftliche?VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1998，69頁及其下的內容中所述，并將該文獻的內容引入本文作為參考。

除不溶于水的聚合物和蠟外，還通過優選使用高達30wt.％的非控釋、優選??諸如聚乙烯吡咯烷酮這樣的水溶性聚合物或諸如羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素這樣的水溶性纖維素衍生物和/或公知的增塑劑也能夠任意調整活性物質的釋放速率。

除控釋包衣層外，所述活性物質的晶體還可以含有另外的包衣層。

例如，可以將這類非控釋的包衣材料的包衣材料涂布在所述的晶體表面上作為非控釋的中間層。

優選用于這種中間層的包衣材料是纖維素醚類、聚乙烯酮類、聚丙烯酸酯類或者也可以是天然的聚合物。

還能夠由活性物質晶體或由優選不同于所述活性物質的阿片樣止痛藥而優選在控釋包衣層上制備另外的包衣層，在口服給藥后這種活性物質以一種非控釋的方式從該包衣層中被釋放出來。通過這種多層包衣，能夠在將所述的制劑