[發明專利]氨氯地平對映體的拆分

無效

• 申請號: 00102701.8
• 申請日: 2000-02-21
• 公開（公告）號: CN1100038C
• 公開（公告）日: 2003-01-29
• 發明（設計）人: 張喜田
• 申請（專利權）人: 張喜田
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一個可行的拆分消旋氨氯地平的兩個(R)-(+)-和(S)-(-)-對映體的方法，拆分用的手性試劑是酒石酸，拆分用的手性助劑是六氘代二甲基亞砜(DMSO-d₆)。

1.背景

(S)-(-)-氨氯地平和它的鹽是長效鈣通道拮抗劑，對于治療高血壓和心絞痛是有效的。(R)-(+)-氨氯地平也顯示了治療或防止動脈硬化的活性。

輝瑞公司(Pfizer)發明了一個氨氯地平對映體的拆分可行方法(WO95/25722)，其光學純度和收率都非常高。該方法的關鍵是同時應用二甲基亞砜(DMSO)及手性試劑酒石酸。

本發明指出六氘代二甲基亞砜(DMSO-d₆)是一種比DMSO還好的手性助劑，其光學純度可達100％e.e.，并且收率也相當高。

2.發明

本發明提供了一個可行的拆分消旋氨氯地平的方法，拆分用的手性試劑是L-酒石酸或D-酒石酸，拆分用的手性助劑是六氘代二甲基亞砜(DMSO-d₆)，氨氯地平和酒石酸的摩爾比大約是1∶0.25，發生的沉淀是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d₆配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-DMSO-d₆配合物。

拆分氨氯地平的過程是，在手性助劑六氘代二甲基亞砜(DMSO-d₆)或含DMSO-d₆的有機溶劑中分別溶解氨氯地平和酒石酸，然后攪拌混合，氨氯地平同D-或L-酒石酸反應，結合一個DMSO-d₆的(S)-(-)-氨氯地平的D-酒石酸鹽，或結合一個DMSO-d₆的(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸鹽而分別沉淀，用于沉淀物的分離方法有過濾，離心分離或移注。沉淀物的進一步處理可以得到(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。

除去沉淀物后的母液可以用0.25當量相反極性的酒石酸(如首先用的是L-酒石酸，現在則用D-酒石酸)處理，相反極性的氨氯地平及其酒石酸和DMSO-d₆配合物可生成沉淀。

拆分的溶劑是亞砜、酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烴、水、腈和烴。常見的溶劑是DMSO-d₆、DMSO、丙酮、甲乙酮、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基丙撐脲、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙腈和甲苯。

其中使用的某一溶劑的最大數量是變化的，一個技術熟練的人能夠確定這一適當的比例。但DMSO-d₆/氨氯地平≥1(摩爾比)。

用于酒石酸鹽重結晶的溶劑是醇類，例如：甲醇。

由氨氯地平的鹽制備氨氯地平所用的堿類是金屬的氫氧化物、氧化物、碳酸鹽和酰胺鹽。氫氧化鈉是最方便的。

結晶的沉淀物組成分別是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-單-DMSO-d₆和(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-單-DMSO-d₆配合物。

3.關于實施例

在以下實施例中，樣品的光學純度由手性HPLC測定。用于分離的HPLC條件如下：手性柱Ultron?ES-OVM，Ovomucoid-15cm，流速0.3ml/min，檢測波長360nm，流動相磷酸氫二鈉緩沖溶液(20mM，PH7)/乙氰＝80/20。樣品溶于乙氰/水＝50/50中，濃度為0.3mg/ml。