技術領域

本發明涉及一種?(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制備方法，具體涉及(S)-?3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的雙甲基化方法。

背景技術

(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺是鹽酸達泊西汀的游離堿，鹽酸達泊西汀作為抗早泄藥物已在多國上市。

所涉及的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺具有如下化學結構：

文獻（J.?Org.?Chem.?2010,?75,?237～240;?Tetrahedron:?Asymm.2007,18?2099～2103及CN?101367739）報道其甲基化方法為甲酸和甲醛，該方法的缺點是甲醛的毒性較大，給勞動保護帶來很大的壓力，并產生大量含甲醛的廢水。文獻（中國新藥雜志，2008,17(24),2119～2121）的方法采用甲酸/多聚甲醛為甲基化試劑，雖然解決了投料過程中的甲醛污染和勞動保護問題，但反應過程中同樣有大量甲醛溢出，且反應完成后形成大量含甲醛的廢水，不利于環境保護。

碳酸二甲酯(dimethyl?carbonate,DMC)，常溫時是一種無色透明、略有氣味、微甜的液體，熔點4℃，沸點90.1℃，密度1.069g/cm³，難溶于水，但可以與醇、醚、酮等幾乎所有的有機溶劑混溶。DMC毒性很低，在1992年就被歐洲列為無毒產品，是一種符合現代“清潔工藝”要求的環保型化工原料，價格低廉，廣泛用作溶劑、甲基化試劑等。

發明內容

本發明的目的在于以價廉、清潔易回收的碳酸二甲酯代替傳統的甲醛或多聚甲醛為甲基化試劑，從而實現達泊西汀游離堿的綠色合成。

本發明的其中一個目的是提供?(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制備方法，主要包含以下步驟：

以?(S)-?3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅰ）為底物，以碳酸二甲酯（DMC）為甲基化試劑，在縛酸劑的存在下，在有機溶劑中進行甲基化反應，獲得所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅱ）。

式Ⅰ????????????????????式Ⅱ

其中，所述有機溶劑優選為N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氫呋喃或二甲苯。更優選為丙酮。

其中，所述縛酸劑優選為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽。所述堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鋰、碳酸鎂、碳酸鈣、磷酸鉀、磷酸鈉。更優選地，所述縛酸劑為碳酸鈉或碳酸鉀。

所述縛酸劑還可以使用三乙胺、二異丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶。

其中，所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制備方法中，反應溫度為15～100℃。優選地，反應溫度為20～90℃。更優選地，反應溫度為50～70℃。

本發明的另一目的是在上述制備的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的基礎上，將其溶解于乙酸乙酯中，進一步地制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺鹽酸鹽（鹽酸達泊西汀）。

本發明采用的以碳酸二甲酯為甲基化試劑制備鹽酸達泊西汀游離堿——(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺，(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺鹽酸鹽（鹽酸達泊西汀）的方法，清潔環保、操作簡便，對設備及勞動保護要求低，適合規模化生產。由于所采用的碳酸二甲酯價格低廉，且過量的碳酸二甲酯易回收利用，因此成本相對較低。

為讓本發明的上述和其它目的、特征和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例作詳細說明如下。

具體實施方式

實施例1??(S)-?3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制備

消旋體3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺采用文獻（中國新藥雜志，2008，17(24)，2119～2121）的方法制備。