[其他]抗炎劑無效
| 申請號: | 88100650 | 申請日: | 1988-01-11 |
| 公開(公告)號: | CN88100650A | 公開(公告)日: | 1988-10-19 |
| 發明(設計)人: | 南希·格雷斯·博林杰;小西奧多·古德森;戴維·肯特·赫倫 | 申請(專利權)人: | 伊萊利利公司 |
| 主分類號: | C07D257/04 | 分類號: | C07D257/04;C07D59/353;C07D21/76;C07C149/36;A61K31/395;A61K31/12;A61K31/19 |
| 代理公司: | 中國專利代理有限公司 | 代理人: | 林玉貞,馬崇德 |
| 地址: | 美國印*** | 國省代碼: | 暫無信息 |
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| 摘要: | 本發明提供了苯的衍生物,這些衍生物的藥物配方,以及用這些衍生物治療哺乳動物炎癥的方法。 | ||
| 搜索關鍵詞: | 抗炎劑 | ||
【主權項】:
1、制備式Ⅰ化合物或其可供藥用的鹽的方法,其中:R1為氫或R1OOC-;Z為-(CH2)n-或亞苯基;n為1-8;R2為羥基、鹵素、或-O-(CH2)m-Y;R3為C1-C6烷基,C1-C6烷酰基,C2-C4鏈烯基,C1-C4烷氧基,羥基取代的C1-C3烷基,或-CH2-D;A為一個鏈或直鏈或支鏈C1-C10亞烷基;R4為C1-C6烷基,C2-C6鏈烯基,C2-C6鏈炔基,羥基,-CN,鹵素,-N3,-NR6R6,-COR7,-S(O)P(C1-C4烷基),1,2,4-三唑-1-基,可被C1-C4烷基或-(CH2)q-COOR′任意取代的5-四唑基,或可被一個或二個選自下列基團任意取代的苯基,這些基團為:鹵素,氰基,C1-C3烷基,三氟甲基,-CH2CN,-CH2Br,-C1-C4烷氧基,-S(O)p-(C1-C4烷基),乙酰基,-COOR′,5-四唑基,或被C1-C4烷基或-(CH2)q-COOR′取代的5-四唑基;其中每個R′各自獨立地為氫或C1-C4烷基;m為1-4;q為1-4;Y為氫或-CN;D為鹵素,C1-C4烷氧基,或-S-(C1-C4烷基);R5和R6各自獨立地為氫,C1-C3烷基,或C2-C4烷酰基,或者與它們相連的氮原子一起形成嗎啉代環;R7為羥基,C1-C4烷氧基,鹵素,-NR5R6,-NHOH,,或C1-C3烷基;而各個p為0,1或2,當A為一個鍵時,則R4必須是C1-C6烷基或一個可被任意取代的苯基;當進一步假定R5和R6之一為C2-C4烷酰基時,則R5和R6的另一個為氫,該方法包括:(a)將下式的化合物(其中R2,R3,R4和A如式Ⅰ中所定義)在弗瑞德-克來福特反應條件下酰化以生成式Ⅰ的化合物或者(b)將下式的酚(其中R1,R2,R3和Z定義如前)在一種堿(其堿性強到足以產生酚的陰離子)存在下進行烷基化;或者(c)將式I的化合物(其中R1,Z,R2,R3和A定義如前而R4是下式的基團:Ⅰ)-CN;或與-疊氮化物試劑反應,得到式I的化合物,其中R4為下式的一個基團:d)水解式I的化合物(其中R4為下式的一個基團)而生成式I的化合物,其中R4相應為下式的一個基團:e)將式I的化合物(其中R1,Z,R2,R3和A如式I定義而R4為下式的基團):Ⅰ)-CN;用堿水液水解,生成式I的化合物其中R4為下式的一級酰氨基:f)將式I的化合物[其中R1,Z,R2,R3和A定義如前而R4為5-四唑基或被一個或二個(5-四唑基)基團取代的苯基用下式的烷化劑在一種酸清除劑存在下進行烷基化,得到式I的化合物,上式中,X為一好的離去基團如鹵素基團而J為一氫原子或式-COOR11的基團,其中R11為C1至C4烷基:產物式I中,R4為下式的基團:其中q定義如前,而j為一或二;或者g)氧化式I的化合物(其中R1,R2,R3,Z和A定義如前,而R4是下式的基團):而生成式I的化合物(其中R4為下式的基團):i)-S(O)p-(C1-C4烷基);或其中j為1或2而p為1或2;或者h)還原式I的化合物(其中R1,Z,R2,R3和A定義如前,而R4為一疊氮基)而生成相應的化合物,其中R4為伯胺基;i)將式I的化合物(其中R1,Z,R2,R3和A定義如前,而R4為伯胺基或一級酰胺基)用下式的酰化劑:(其中n為1到3,而“LG”為氯、溴或碘或可形成酸酐的基團)在一種酸清除劑存在下進行酰化,生成式I的化合物[其中R4為相應的-C2至C4烷酰氨基或N-(C2-C4烷酰基)酰胺基團];j)將式I的化合物脫酯化(其中R1,Z,R2,R3和A定義如前,而R4為下式的基團:i)-COR7,其中R7為C1-C4烷氧基;其中q定義如前,而R11為C1-C4烷基;其中R11為C1-C4烷基而(j)為1或2;或者,其中(j)為1或2,q定義如前,而R11為C1-C4烷基);得到式I的化合物,其中R4為下式的一個基團:i)-COOH;其中q為1至4;其中(j)為1或2;或者其中q為1到4,而(j)為1或2;k)將式I的化合物[其中R1,Z,R2,R3和A定義如前,而R4為下式的一基團:i)-COOH;ii)其中q為1至4;其中(j)為1或2;或其中q為1到4,而(j)為1或2];通過與式X-(CH2)d-CH3的化合物(其中X為一個好的離去基團,d為1到3)反應而酯化,以生成式I的化合物,其中R4為下式的一個基團:i)COR7,其中R7為C1-C4烷氧基;ii)其中q的定義如前,而R11為C1至C4烷基;其中R11為C1至C4烷基,而(j)為1或2;或者其中(j)為1或2,q定義如前,而R11為C1至C4烷基;l)將式I的化合物(其中R1,Z,R3,A和R4定義如前,而R2為下式的一個基團:其中m為1,Y是一個氫原子)在標準的脫甲基條件下進行脫甲基反應而生成式I的化合物,其中R2為羥基;或者m)將式I的化合物(其中R1,R2,R3,Z和A定義如前,而R4為式-COR7的基團,其中R7為羥基)與鹵化劑如POCl3,POBr3,PCl5,PBr5,SOCl2,(φO)3PCH3I等反應,生成式I的化合物,其中R4為式-COR7的一個基團而R7為鹵素基團;n)將式I的化合物(其中R1,Z,R2,R3,Z和A定義如前,而R4為鹵素)與下列試劑反應:i)與堿金屬氰化合反應以生成式I的化合物(其中R4為氰基);ii)與式HNR5R6的伯胺或仲胺反應以生成式I的化合物,其中R4為式-NR5R6的基團;或iv)與下式的硫醇或硫羥酸鹽陰離子反應:T-S(O)p-(C1至C4烷基)(其中T為一個氫原子或堿金屬原子)以生成式I的化合物,其中R4為下式的一個基團:-S(O)p-(C1至C4烷基)其中p為0;或者O)將式I的化合物(其中R1,Z,R2,R3和A定義如前,而R4為式-COR7的一個基團,其中R7為鹵代基團)與下列試劑反應:Ⅰ)與式NHR5R6的胺(其中R5和R6定義如前)反應,生成其中R7為NR5R6的化合物;或者Ⅱ)與羥胺反應生成式I的化合物(其中R7為式-NHOH的基團),或者Ⅲ)與5-氨基四唑反應生成式I的化合物,其中R7為通過氨基的氮與酰基相鍵合的5-氨基四唑;或者Ⅳ)與C1-C4烷醇或C1-C4醇鹽反應生成式I的化合物,其中R7為C1至C4烷氧基。
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