[其他]抗炎劑

無效

• 申請號: 88100650
• 申請日: 1988-01-11
• 公開（公告）號: CN88100650A
• 公開（公告）日: 1988-10-19
• 發明（設計）人: 南希·格雷斯·博林杰;小西奧多·古德森;戴維·肯特·赫倫
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04;C07D59/353;C07D21/76;C07C149/36;A61K31/395;A61K31/12;A61K31/19
• 代理公司: 中國專利代理有限公司
• 代理人: 林玉貞,馬崇德

1、制備式Ⅰ化合物或其可供藥用的鹽的方法，

其中：

R₁為氫或R¹OOC-；

Z為-(CH₂)n-或亞苯基；

n為1-8；

R₂為羥基、鹵素、或-O-(CH₂)m-Y；

R₃為C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷酰基，C₂-C₄鏈烯基，C₁-C₄烷氧基，羥基取代的C₁-C₃烷基，或-CH₂-D；

A為一個鏈或直鏈或支鏈C₁-C₁₀亞烷基；

R₄為C₁-C₆烷基，C₂-C₆鏈烯基，C₂-C₆鏈炔基，羥基，-CN，鹵素，-N₃，-NR₆R₆，-COR₇，

-S(O)P(C₁-C₄烷基)，1，2，4-三唑-1-基，可被C₁-C₄烷基或-(CH₂)q-COOR′任意取代的5-四唑基，或可被一個或二個選自下列基團任意取代的苯基，這些基團為：鹵素，氰基，C₁-C₃烷基，三氟甲基，-CH₂CN，-CH₂Br，-C₁-C₄烷氧基，-S(O)p-(C₁-C₄烷基)，乙酰基，-COOR′，5-四唑基，或被C₁-C₄烷基或-(CH₂)q-COOR′取代的5-四唑基；

其中每個R′各自獨立地為氫或C₁-C₄烷基；

m為1-4；

q為1-4；

Y為氫或-CN；

D為鹵素，C₁-C₄烷氧基，或-S-(C₁-C₄烷基)；R₅和R₆各自獨立地為氫，C₁-C₃烷基，或C₂-C₄烷酰基，或者與它們相連的氮原子一起形成嗎啉代環；

R₇為羥基，C₁-C₄烷氧基，鹵素，-NR₅R₆，-NHOH，，或C₁-C₃烷基；而各個p為0，1或2，

當A為一個鍵時，則R₄必須是C₁-C₆烷基或一個可被任意取代的苯基；當進一步假定R₅和R₆之一為C₂-C₄烷酰基時，則R₅和R₆的另一個為氫，

該方法包括：

(a)將下式的化合物(其中R₂，R₃，R₄和A如式Ⅰ中所定義)

在弗瑞德-克來福特反應條件下酰化以生成式Ⅰ的化合物

或者

(b)將下式的酚(其中R₁，R₂，R₃和Z定義如前)

在一種堿(其堿性強到足以產生酚的陰離子)存在下進行烷基化；或者

(c)將式I的化合物(其中R₁，Z，R₂，R₃和A定義如前而R₄是下式的基團：

Ⅰ)-CN；或

與-疊氮化物試劑反應，得到式I的化合物，其中R₄為下式的一個基團：

d)水解式I的化合物(其中R₄為下式的一個基團)

而生成式I的化合物，其中R₄相應為下式的一個基團：

e)將式I的化合物(其中R₁，Z，R₂，R₃和A如式I定義而R₄為下式的基團)：

Ⅰ)-CN；

用堿水液水解，生成式I的化合物其中R₄為下式的一級酰氨基：

f)將式I的化合物[其中R₁，Z，R₂，R₃和A定義如前而R₄為5-四唑基或被一個或二個(5-四唑基)基團取代的苯基用下式的烷化劑

在一種酸清除劑存在下進行烷基化，得到式I的化合物，上式中，X為一好的離去基團如鹵素基團而J為一氫原子或式-COOR¹¹的基團，其中R¹¹為C₁至C₄烷基：

產物式I中，R₄為下式的基團：

其中q定義如前，而j為一或二；或者

g)氧化式I的化合物(其中R₁，R₂，R₃，Z和A定義如前，而R₄是下式的基團)：

而生成式I的化合物(其中R₄為下式的基團)：

i)-S(O)p-(C₁-C₄烷基)；或

其中j為1或2而p為1或2；或者

h)還原式I的化合物(其中R₁，Z，R₂，R₃和A定義如前，而R₄為一疊氮基)而生成相應的化合物，其中R₄為伯胺基；

i)將式I的化合物(其中R₁，Z，R₂，R₃和A定義如前，而R₄為伯胺基或一級酰胺基)用下式的酰化劑：

(其中n為1到3，而“LG”為氯、溴或碘或可形成酸酐的基團)在一種酸清除劑存在下進行酰化，生成式I的化合物[其中R₄為相應的-C₂至C₄烷酰氨基或N-(C₂-C₄烷酰基)酰胺基團]；

j)將式I的化合物脫酯化(其中R₁，Z，R₂，R₃和A定義如前，而R₄為下式的基團：

i)-COR₇，其中R₇為C₁-C₄烷氧基；

其中q定義如前，而R¹¹為C₁-C₄烷基；

其中R¹¹為C₁-C₄烷基而(j)為1或2；

或者，

其中(j)為1或2，q定義如前，而R¹¹為C₁-C₄烷基)；得到式I的化合物，其中R₄為下式的一個基團：

i)-COOH；

其中q為1至4；

其中(j)為1或2；或者

其中q為1到4，而(j)為1或2；

k)將式I的化合物[其中R₁，Z，R₂，R₃和A定義如前，而R₄為下式的一基團：

i)-COOH；

ii)

其中q為1至4；

其中(j)為1或2；或

其中q為1到4，而(j)為1或2]；通過與式X-(CH₂)d-CH₃的化合物(其中X為一個好的離去基團，d為1到3)反應而酯化，以生成式I的化合物，其中R₄為下式的一個基團：

i)COR₇，其中R₇為C₁-C₄烷氧基；

ii)

其中q的定義如前，而R¹¹為C₁至C₄烷基；

其中R¹¹為C₁至C₄烷基，而(j)為1或2；或者

其中(j)為1或2，q定義如前，而R¹¹為C₁至C₄烷基；

l)將式I的化合物(其中R₁，Z，R₃，A和R₄定義如前，而R₂為下式的一個基團：

其中m為1，Y是一個氫原子)在標準的脫甲基條件下進行脫甲基反應而生成式I的化合物，其中R₂為羥基；或者

m)將式I的化合物(其中R₁，R₂，R₃，Z和A定義如前，而R₄為式-COR₇的基團，其中R₇為羥基)與鹵化劑如POCl₃，POBr₃，PCl₅，PBr₅，SOCl₂，(φO)₃PCH₃I等反應，生成式I的化合物，其中R₄為式-COR₇的一個基團而R₇為鹵素基團；

n)將式I的化合物(其中R₁，Z，R₂，R₃，Z和A定義如前，而R₄為鹵素)與下列試劑反應：

i)與堿金屬氰化合反應以生成式I的化合物(其中R₄為氰基)；

ii)與式HNR₅R₆的伯胺或仲胺反應以生成式I的化合物，其中R₄為式-NR₅R₆的基團；或

iv)與下式的硫醇或硫羥酸鹽陰離子反應：

T-S(O)p-(C₁至C₄烷基)

(其中T為一個氫原子或堿金屬原子)以生成式I的化合物，其中R₄為下式的一個基團：

-S(O)p-(C₁至C₄烷基)

其中p為0；或者

O)將式I的化合物(其中R₁，Z，R₂，R₃和A定義如前，而R₄為式-COR₇的一個基團，其中R₇為鹵代基團)與下列試劑反應：

Ⅰ)與式NHR₅R₆的胺(其中R₅和R₆定義如前)反應，生成其中R₇為NR₅R₆的化合物；或者

Ⅱ)與羥胺反應生成式I的化合物(其中R₇為式-NHOH的基團)，或者

Ⅲ)與5-氨基四唑反應生成式I的化合物，其中R₇為通過氨基的氮與酰基相鍵合的5-氨基四唑；或者

Ⅳ)與C₁-C₄烷醇或C₁-C₄醇鹽反應生成式I的化合物，其中R₇為C₁至C₄烷氧基。